頭孢菌素類抗生素

頭孢菌素類抗生素

頭孢菌素類抗生素cephalosporins .分子中含有頭孢烯的半合成抗生素。曾譯先鋒酶素。屬于β-內酰胺類抗生素,是β-內酰胺類抗生素中的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)的衍生物,因此它們具有相似的殺菌機製。本類葯可破壞細菌的細胞壁,並在繁殖期殺菌。對細菌的選擇作用強,而對人幾乎沒有毒性,具有抗菌譜廣、抗菌作用強、耐青酶素酶、過敏反應較青酶素類少見等優點。所以是一類高效、低毒、臨床廣泛套用的重要抗生素。

  • 中文名稱
    頭孢菌素類抗生素
  • 外文名稱
    cephalosporins
  • 化學結構
    β -內酰胺抗生素
  • 理化性質
    一般不溶于水
  • 優點
    耐青酶素酶

內容

頭孢菌素類抗生素

cephalosporins 分子中含有頭孢烯的半合成抗生素。曾譯先鋒酶素。屬于β-內酰胺類抗生素,是β-內酰胺類抗生素中的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)的衍生物,因此它們具有相似的殺菌機製。本類葯可破壞細菌的細胞壁,並在繁殖期殺菌。對細菌的選擇作用強,而對人幾乎沒有毒性,具有抗菌譜廣、抗菌作用強、耐青酶素酶、過敏反應較青酶素類少見等優點。所以是一類高效、低毒、臨床廣泛套用的重要抗生素。

化學結構

頭孢菌素類和青酶素類同屬β -內酰胺抗生素,不同的是頭孢菌素類的母核是7-氨基頭孢烷酸(7-ACA),而青酶素的母核則是6-氨基青酶烷酸,這一結構上的差異使頭孢菌素能耐受青酶素酶。

理化性質

各種頭孢菌素均為頭孢烷酸的衍生物,其遊離酸或取代酸都是有機酸,一般不溶于水,但其鉀鹽、鈉鹽則易溶于水,所以臨床套用的頭孢菌素類的註射劑型主要製成鈉鹽或鉀鹽。

頭孢烷酸含有不穩定的β-內酰胺環,在有水分子存在的條件下易被水解和溫度升高均能促進水解。所以臨床套用的頭孢菌素註射劑型多製成固體劑型的粉針劑。

註射用頭孢菌素多製成鈉鹽和鉀鹽的幹燥結晶或粉末,密封于安瓿中。這種粉針安瓿劑在室溫下可儲存2~3年,臨用前加入註射溶媒溶解後需及時使用。

口服用頭孢菌素類是一些化學穩定性稍高而且能耐受胃酸的品種,如頭孢氨苄、頭孢羥氨苄等多製成遊離酸的片劑或膠囊。

分類及葯理學特徵

第一代頭孢菌素

較早開發,抗菌活性較強,抗菌譜較窄,抗革蘭氏陽性菌作用優于革蘭氏陰性菌。對金葡菌產生的β-內酰胺酶穩定,對陰性桿菌產生的β-內酰胺酶不穩定,仍能被許多革蘭氏陰性桿菌產生的β-內酰胺酶所破壞。以頭孢唑啉(原名先鋒 V號)為代表的第一代頭孢菌素兼備青酶素、耐酶青酶素和氨苄青酶素的三重特點。它們對金葡菌、鏈球菌(腸球菌除外)等革蘭氏陽性菌具有較強的活性,優于第二、三代頭孢菌素。

由于第一代頭孢菌素對革蘭氏陰性桿菌產生的 β-內酰胺酶穩定性較差,所以在抗革蘭氏陰性桿菌方面不及第二、三代頭孢菌素。它們僅對沙門氏菌屬和痢疾桿菌有良好的抗菌作用。對大腸桿菌、克雷伯氏桿菌、枸櫞酸桿菌具有一定的抗菌作用。對吲哚陽性變形桿菌和產氣桿菌的作用較差。對塞拉蒂(原譯沙雷)氏菌、不動桿菌、綠膿桿菌和糞鏈球菌耐葯或無抗菌作用。

第一代頭孢菌素主要套用于革蘭氏陽性菌感染,治療革蘭氏陰性桿菌感染常需與氨基糖苷類抗生素聯合套用。

第一代頭孢菌素按給葯途徑可分為註射和口服兩類:①註射用頭孢菌素類。代謝型的頭孢噻吩(先鋒Ⅰ號)抗革蘭氏陽性菌作用較強,但在體內代謝快,所以半衰期較短(僅0.5小時),維持時間短。非代謝型註射用頭孢菌素頭孢噻啶(先鋒Ⅱ號)抗革蘭氏陽性菌最強。但由于腎毒性較大,已趨向淘汰;頭孢唑啉(先鋒V號)和頭孢拉定(先鋒Ⅵ號)是臨床上最常用的第一代註射用頭孢菌素(頭孢噻吩鈉、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢匹林、頭孢乙氰鈉、頭孢硫脒)。②口服頭孢菌素類。包括頭孢氨苄、頭孢拉定、頭孢羥氨苄、頭孢克羅,其抗菌作用強度依序漸增。

第二代頭孢菌素

除保留了第一代的對革蘭氏陽性菌的作用外,由于它們對革蘭氏陰性桿菌產生的β-內酰胺酶較第一代穩定,抗菌譜也較第一代廣,所以顯著地擴大和提高了對革蘭氏陰性桿菌作用。對革蘭氏陽性細菌,除對痢疾桿菌和沙門氏菌顯示較強的抗菌活性外,對大腸桿菌肺炎桿菌的抗菌作用優于第一代頭孢菌素。它們對第一代頭孢菌素抗菌作用較差的變形桿菌和產氣桿菌亦有一定的抗菌活性,對不動桿菌的抗菌作用較差。對綠膿桿菌和糞鏈球菌均無抗菌活性。對金葡菌、腦膜炎球菌具有很強的抗菌活性,與第一代頭孢菌素相近。

第二代頭孢菌素按化學結構可分為兩小類,即酰胺型頭孢烯和頭酶素類。①酰胺型頭孢烯類。包括頭孢孟多、頭孢替安和肟型的頭孢呋新。頭孢孟多抗革蘭氏陽性菌的活性較第一代的頭孢唑啉稍差,而抗革蘭氏陰性桿菌的作用優于第一代頭孢菌素。頭孢替安抗革蘭氏陽性菌的活性與頭孢孟多相似,而對革蘭氏陰性桿菌中的大腸桿菌、肺炎桿菌和奇異變形桿菌等的抗菌作用則優于頭孢孟多和頭胞西丁。頭孢呋新抗革蘭氏陽性菌的活性與頭孢孟多相似。由于在7-β位上有順式構型的甲氧亞基(肟型)的結構,妨礙β-內酰胺酶分子接近β-內酰胺環,因而能耐受β-內酰胺酶水解。對葡萄球菌和某些革蘭氏陰性桿菌產生的β -內酰胺酶較頭孢孟多穩定。②頭酶素類。在第二代頭孢中有頭酶素類(甲氧基型頭孢)的頭孢美唑、頭孢西丁和頭孢替坦。由于它們在7-α 位上具有甲氧基,所以具有抗厭氧菌和需氧菌的雙重廣譜特徵,且對革蘭氏陰性菌產生的 β-內酰胺酶較穩定。外科和婦產科以厭氧菌和需氧菌的混合感染較為多見,而頭酶素類葯物是值得選用的葯物。這些7-α 甲氧基型頭孢菌素對粘質塞拉蒂氏菌、吲哚陽性變形桿菌、耐β- 內酰胺類的革蘭氏陰性桿菌和厭氧如擬桿菌的活力均高于無 7-α甲氧基的同系物。與肟型頭孢菌素相比,甲氧基型頭孢菌素對頭孢菌素酶的水解具有較高的抵抗力,同時對此酶也有抑製活力。在頭酶素中頭孢美唑在抗菌譜和抗菌活力兩方面都優于頭孢西丁。

第三代頭孢菌素

對多種β-內酰胺酶穩定,對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有顯著的抗菌活性。與第一、二代相比,其抗菌譜更廣,抗菌活性更強。特別對革蘭氏陰性桿菌的抗菌譜廣、抗菌作用強。有些品種對綠膿桿菌或脆弱擬桿菌亦有很好的抗菌作用。

它們除對痢疾桿菌、沙門氏桿菌有高度抗菌活性外,對大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌、產氣桿菌等均有顯著的抗菌作用。其抗菌活性均優于第一、二代頭孢菌素。它們對塞拉蒂氏菌也有很好的抗菌作用。第三代頭孢菌素對產酶和不產酶金葡菌一般是敏感或中敏。對金葡菌的抗菌活性雖不及第一、二代頭孢菌素為強,但仍屬有效範圍。它們對糞鏈球菌抗菌活性亦差。對腦膜炎球菌顯示了極為突出的抗菌活性。

第三代頭孢菌素按化學結構可分為三小類:①酰胺型頭孢烯類。包括氨噻肟型和哌嗪型兩類。氨噻肟型頭孢菌素包括頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢三嗪和頭孢他定等。由于有氨噻肟基,所以對β-內酰胺酶穩定。前四種抗菌譜廣,抗菌作用強,而頭孢他定由于有羧基,所以有較強抗綠膿桿菌作用,在頭孢菌素中,抗綠膿桿菌活性最強,其作用高于頭孢哌酮。頭孢三嗪是長效頭孢菌素。哌嗪型的頭孢哌酮抗菌譜廣,且具有抗綠膿桿菌作用,但對β-內酰胺酶的穩定性較氨噻肟型和甲氨基型弱。②頭酶素類。包括頭孢米諾和頭孢哌酮,兼具抗厭氧和需氧的雙重特徵,與第二代頭孢的頭孢美唑相比其抗革蘭氏陰性菌的作用更強、抗菌譜更廣,但對金葡菌的活性較低。③氧頭酶素。亦屬頭酶素,拉他頭孢兼具抗厭氧和抗需氧菌的雙重廣譜作用,並對 β-內酰胺酶穩定,但有時有出血的不良反應,所以合成氟莫頭孢。與拉他頭孢相比,後者抗金葡菌的活性較低,而前者對各種細菌的活性都是高的,特別是對耐甲氧西林的金葡菌具有較高的活性。當然兩者抗綠膿桿菌的活性較低。

作用機理

與青酶素相似。早期認為唯一的作用是抑製轉肽酶而幹擾細菌細胞壁質的合成。現已證明,β-內酰胺化合物還可與某些蛋白質(β-內酰胺結合蛋白)結合,這些蛋白質的本質可能是細胞膜上的一些酶。由此改變細菌細胞膜的通透性,抑製蛋白質合成,並釋放自溶素,因此有溶菌作用,或使之不分裂而成長纖維狀。

作用與用途

本類抗生素為廣譜抗生素,抗菌譜較青酶素G廣,對金葡菌、化膿性鏈球菌、肺炎雙球菌、白喉桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌和流感桿菌等有效。

臨床上主要用于耐葯金葡菌及一些革蘭氏陰性桿菌引起的嚴重感染,如肺部感染尿路感染、敗血症、腦膜炎及心內膜炎等。

頭孢菌素一般不作首選葯,因為對敏感細菌其抗菌活性常不及青酶素等。對于耐青酶素的細菌,由于本類抗生素價格昂貴,常可採用紅酶素或氯酶素等代替。

不良反應

過敏反應是最常見的不良反應。可見皮疹、蕁麻疹、葯疹和嗜酸性白細胞增多等。偶爾發生過敏性休克。因為其母核與青酶素不同,因此其抗原性亦有差異。

配圖

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