青酶素

青酶素

青酶素(Penicillin,或音譯盤尼西林)又被稱為青酶素G、peillin G、 盤尼西林、配尼西林、青酶素鈉、苄青酶素鈉、青酶素鉀、苄青酶素鉀。青酶素是抗菌素的一種,是指分子中含有青酶烷、能破壞細菌的細胞壁並在細菌細胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素,是由青酶菌中提煉出的抗生素。青酶素屬于β-內酰胺類抗生素(β-lactams),β-內酰胺類抗生素包括青酶素、頭孢菌素、碳青酶烯類、單環類、頭酶素類等。青酶素是很常用的抗菌葯品。但每次使用前必須做皮試,以防過敏。

  • 中文名稱
    青酶素
  • 外文名稱
    Benzylpenicillin , Penicillin
  • 化學名
    1-乙氧甲酰乙氧6-〔D(-)-2-氨基-2-乙酰氨基〕青酶烷酸鹽酸鹽
  • 別名
    青酶素G,peillin G, 盤尼西林,配尼西林,青酶素鈉,苄青酶素鈉,青酶素鉀,苄青酶素鉀
  • 種類
    抗生素
  • 化學本質
    鹽酸巴氨西林
  • 葯理作用
    幹擾細菌細胞壁的合成

基本介紹

化學本質:鹽酸巴氨西林。其化學名為1-乙氧甲酰乙氧6-〔D(-)-2-氨基-2-乙酰氨基〕青酶烷酸鹽酸鹽。

分子式:C16H18N2O4S·HCl

分子量:384.5

CAS號:61-33-6

EINECS號:200-506-3

InChI編碼:InChI=1/C16H18N2O4S/c1-16⑵12(15(21)22)18-13⒇11(14⒅23-16)17-10⒆8-9-6-4-3-5-7-9/h3-7,11-12,14H,8H2,1-2H3,(H,17,19)(H,21,22)/t11-,12+,14-/m1/s1

青酶素它不能耐受耐葯菌株(如耐葯金葡)所產生的酶,易被其破壞,且其抗菌譜較窄,主要對革蘭氏陽性菌有效。青酶素G有鉀鹽、鈉鹽之分,鉀鹽不僅不能直接靜註,靜脈滴註時,也要仔細計算鉀離子量,以免註入人體形成高血鉀而抑製心髒功能,造成死亡。

青酶素青酶素

青酶素類抗生素的毒性很小,由于β-內酰胺類作用于細菌的細胞壁,而人類隻有細胞膜無細胞壁,故對人類的毒性較小,除能引起嚴重的過敏反應外,在一般用量下,其毒性不甚明顯。是化療指數最大的抗生素。但其青酶素類抗生素常見的過敏反應在各種葯物中居首位,發生率最高可達5%~10% ,為皮膚反應 ,表現皮疹、血管性水腫,最嚴重者為過敏性休克,多在註射後數分鍾內發生,症狀為呼吸困難、發紺、血壓下降、昏迷、肢體強直,最後驚厥,搶救不及時可造成死亡。各種給葯途徑或套用各種製劑都能引起過敏性休克,但以註射用葯的發生率最高。過敏反應的發生與葯物劑量大小無關。對該品高度過敏者,雖極微量亦能引起休克。註入體內可致癲癇樣發作。大劑量長時間註射對中樞神經系統有毒性(如引起抽搐、昏迷等),停葯或降低劑量可以恢復。

使用該品必須先做皮內試驗。青酶素過敏試驗包括皮膚試驗方法(簡稱青酶素皮試)及體外試驗方法,其中以皮內註射較準確。皮試本身也有一定的危險性,約有25%的過敏性休克死亡的病人死于皮試。所以皮試或註射給葯時都應作好充分的搶救準備。在換用不同批號青酶素時,也需重作皮試。幹粉劑可儲存多年不失效,但註射液、皮試液均不穩定,以新鮮配製為佳。而且對于自腎排泄,腎功能不良者,劑量應適當調整。此外,局部套用致敏機會多,且細菌易產生抗葯性,故不提倡。

發展歷史

20世紀40年代以前,人類一直未能掌握一種能高效治療細菌性感染且副作用小的葯物。當時若某人患了肺結核,那麽就意味著此人不久就會離開人世。為了改變這種局面,科研人員進行了長期探索,然而在這方面所取得的突破性進展卻源自一個意外發現。 亞歷山大·弗萊明由于一次幸運的過失而發現了青酶素。1928年2月13日英國倫敦大學聖瑪莉醫學院細菌學教授弗萊明在他一間簡陋的實驗室裏研究導致人體發熱的葡萄球菌。由于蓋子沒有蓋好,他發覺培養細菌用的瓊脂上附了一層青酶菌。這是從樓上的一位研究青酶菌的學者的視窗飄落進來的。使弗萊明感到驚訝的是,在青酶菌的近旁,葡萄球菌忽然不見了。這個偶然的發現深深吸引了他,他設法培養這種酶菌進行多次試驗,證明青酶素可以在幾小時內將葡萄球菌全部殺死。弗萊明據此發明了葡萄球菌的剋星—青酶素。1938年由麻省理工學院的錢恩(Earnest Chain, 1906-1979)、弗洛裏(Howard Florey, 1898-1968)及希特利(Norman Heatley, 1911-2004)領導的團隊提煉出來。

距青酶素最遠的細菌個大、色濃,活力十足;距青酶菌較近的細菌個較小、色較淺,活力較差;而最接近青酶菌的細菌個最小、色發白,顯然已經死亡。由于青酶素的發現和大量生產,拯救了千百萬肺炎、腦膜炎、膿腫、敗血症患者的生命,及時搶救了許多的傷病員。青酶素的出現,當時曾轟動世界。為了表彰這一造福人類的貢獻,弗萊明、錢恩、弗羅裏于1945年共同獲得諾貝爾醫學和生理學獎。

第二次世界大戰促使青酶素大量生產。1943年,已有足夠青酶素治療傷兵;1950年產量可滿足全世界需求。青酶素的發現與研究成功,成為醫學史的一項奇跡,青酶素從臨床套用開始,已發展為三代。

主要特點

(圖)青酶素和其它β-內酰胺類抗生素(圖)青酶素和其它β-內酰胺類抗生素

青酶素類抗生素是β-內酰胺類中一大類抗生素的總稱,由于β-內酰胺類作用于細菌的細胞壁,而人類隻有細胞膜無細胞壁,故對人類的毒性較小,除能引起嚴重的過敏反應外,在一般用量下,其毒性不甚明顯,但它不能耐受耐葯菌株(如耐葯金葡)所產生的酶,易被其破壞,且其抗菌譜較窄,主要對革蘭氏陽性菌有效。青酶素G有鉀鹽、鈉鹽之分,鉀鹽不僅不能直接靜註,靜脈滴註時,也要仔細計算鉀離子量,以免註入人體形成高血鉀而抑製心髒功能,造成死亡。

青酶素類抗生素的毒性很小,是化療指數最大的抗生素。但其青酶素類抗生素常見的過敏反應在各種葯物中居首位,發生率最高可達5%—10% ,為皮膚反應 ,表現皮疹、血管性水腫,最嚴重者為過敏性休克,多在註射後數分鍾內發生,症狀為呼吸困難、發紺、血壓下降、昏迷、肢體強直,最後驚厥,搶救不及時可造成死亡。各種給葯途徑或套用各種製劑都能引起過敏性休克,但以註射用葯的發生率最高。過敏反應的發生與葯物劑量大小無關。對本品高度過敏者,雖極微量亦能引起休克。註入體內可致癲癇樣發作。大劑量長時間註射對中樞神經系統有毒性(如引起抽搐、昏迷等),停葯或降低劑量可以恢復。

基本分類

青酶素G類:如青酶素G鉀、青酶素G鈉、長效西林等。

青酶素V類:(別名:苯氧甲基青酶素、6-苯氧乙酰胺基青酶烷酸) 如青酶素V鉀等(包括有多種劑型)。

耐酶青酶素:如苯唑青酶素(新青Ⅱ號)、氯唑青酶素等。

廣譜青酶素:如氨苄青酶素、羥氨苄青酶素等。

抗綠膿桿菌的廣譜青酶素:如羧苄青酶素、氧哌嗪青酶素、呋苄青酶素等。

氮咪青酶素:如美西林及其酯匹美西林等,其特點為較耐酶,對某些陰性桿菌(如大腸、克雷伯氏和沙門氏菌)有效,但對綠膿桿菌效差。

人體反應

口服後吸收迅速,約75%-90%可自胃腸道吸收,食物對葯物吸收的影響不顯著,它的蛋白結合率為17%-20%,血消除半衰退期(t1/2)為1到1.3小時,服葯後約24%-33%的給葯量在肝內代謝,6小時內46%-68%給葯量以原型葯自尿排出,尚有部分葯物經過膽道排泄,嚴重腎功能不全患者血清半衰期可延長至7小時。血清透析可清除青酶素,腹膜透析則無清除本品的作用。

葯理分析

(圖)青酶素(圖)青酶素

內服易被胃酸和消化酶破壞。肌註或皮下註射後吸收較快,15—30min達血葯峰濃度。青酶素在體內半衰期較短,主要以原形從尿中排出。

青酶素葯理作用是幹擾細菌細胞壁的合成。青酶素的結構與細胞壁的成分粘肽結構中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似,可與後者競爭轉肽酶,阻礙粘肽的形成,造成細胞壁的缺損,使細菌失去細胞壁的滲透屏障,對細菌起到殺滅作用。

對革蘭陽性球菌及革蘭陽性桿菌、螺旋體、梭狀芽孢桿菌、放線菌以及部分擬桿菌有抗菌作用。

臨床套用

1. 青酶素:青酶素適用于溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、對青酶素敏感(不產青酶素酶)金葡菌等革蘭陽性球菌所致的感染,包括敗血症、肺炎、腦膜炎、咽炎、扁桃體炎、中耳炎、猩紅熱、丹毒等,也可用于治療草綠色鏈球菌和腸球菌心內膜炎,以及破傷風、氣性壞疽、炭疽白喉、流行性腦脊髓膜炎、李斯特菌病、鼠咬熱、梅毒、淋病、雅司、回歸熱、鉤端螺旋體病、奮森咽峽炎、放線菌病等。青酶素尚可用于風濕性心髒病或先天性心髒病患者進行某些操作或手術時,預防心內膜炎發生。

普魯卡因青酶素的抗菌譜與青酶素基本相同,供肌註,對敏感細菌的有效濃度可持續24小時。適用于敏感細菌所致的輕症感染。

苄星青酶素的抗菌譜與青酶素相仿,本葯為長效製劑,肌註120萬單位後血中低濃度可維持4周。本葯可用于治療溶血性鏈球菌咽炎及扁桃體炎,預防溶血性鏈球菌感染引起的風濕熱;本葯亦可用于治療梅毒。

(圖)青酶素(圖)青酶素

青酶素V對酸穩定,可口服。抗菌作用較青酶素為差,適用于敏感革蘭陽性球菌引起的輕症感染。

2. 耐青酶素酶青酶素類:本類葯物抗菌譜與青酶素相仿,但抗菌作用較差,對青酶素酶穩定;因產酶而對青酶素耐葯的葡萄球菌對本類葯物敏感,但甲氧西林耐葯葡萄球菌對本類葯物耐葯。主要適用于產青酶素酶的葡萄球菌(甲氧西林耐葯者除外)感染,如敗血症、腦膜炎、呼吸道感染、軟組織感染等;也可用于溶血性鏈球菌或肺炎鏈球菌與耐青酶素葡萄球菌的混合感染。單純肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌或青酶素敏感葡萄球菌感染則不宜採用。

3. 廣譜青酶素類:氨苄西林與阿莫西林的抗菌譜較青酶素為廣,對部分革蘭陰性桿菌(如流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌)亦具抗菌活性。對革蘭陽性球菌作用與青酶素相仿。本類葯物適用于敏感細菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、腦膜炎、敗血症、心內膜炎等。氨苄西林為腸球菌感染的首選用葯。

哌拉西林、阿洛西林和美洛西林對革蘭陰性桿菌的抗菌譜較氨苄西林為廣,抗菌作用也增強。除對部分腸桿菌科細菌外,對銅綠假單胞菌亦有良好抗菌作用;適用于腸桿菌科細菌及銅綠假單胞菌所致的呼吸道感染、尿路感染、膽道感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染等。

用法用量

片劑:每片0.25克。膠囊劑:每粒0.25克。註射劑:每支2毫升,含葯0.25克。滴眼劑:8毫克:0.02克。口服,每天成人1—2克;兒童每日按千克體重服用50—100毫克,分2—4次。肌註,成人每次0.5—1克,每天2次;兒童每日按千克體重服用25—50毫克,分2次。

靜脈滴註,劑量同肌註,因註射劑系以丙二醇為溶劑,用時以等滲葡萄糖註射液或生理鹽水稀釋至2.5毫克:毫升供用,即2毫克(0.25克)以100毫升輸液稀釋,並應以幹燥空針抽取,以免析出結晶,稀釋完後應仔細檢查無結晶析出,方可使用。

不良反應

1、主要毒性反應是抑製骨髓造血機能,引起粒細胞血小板減少症,用葯期間如發現輕度白細胞或血小板減少,應立即停葯,一般可恢復。氯酶素所致的再生障礙性貧血雖少見,但難逆轉,常可致死,多發生于兒童長期反復用氯酶素者,偶有用量很少而發病者。

2、過敏反應較少見,但也可引起皮疹,葯物熱。少數可引起黃疸,原有肝髒疾病者甚至可引起急性肝壞死。

3、可引起精神症狀如幻覺、譫妄,大多發生于用葯後3—5日,停葯後兩日內可消失。

4、口服後可發生胃腸道反應,如惡心、嘔吐腹瀉、食欲不振等。

生產方法

(圖)青酶素(圖)青酶素

天然青酶素與半合成青酶素生產方法完全不同。

天然青酶素

青酶素G生產可分為菌種發酵和提取精製兩個步驟。

1、菌種發酵:將產黃青酶菌接種到固體培養基上,在25℃下培養7—10天,即可得青酶菌孢子培養物。用無菌水將孢子製成懸浮液接種到種子罐內已滅菌的培養基中,通入無菌空氣、攪拌,在27℃下培養24~28h,然後將種子培養液接種到發酵罐已滅菌的含有苯乙酸前體的培養基中,通入無菌空氣,攪拌,在27℃下培養7天。在發酵過程中需補入苯乙酸前體及適量的培養基。

2、提取精製:將青酶素發酵液冷卻,過濾。濾液在pH2~2.5的條件下,于萃取機內用醋酸丁酯進行多級逆流萃取,得到丁酯萃取液,轉入pH7.0~7.2的緩沖液中,然後再轉入丁酯中,將此丁酯萃取液經活性炭脫色,加入成鹽劑,經共沸蒸餾即可得青酶素G鉀鹽。青酶素G鈉鹽是將青酶素G鉀鹽通過離子交換樹脂(鈉型)而製得。

半合成青酶素

以6APA為中間體與多種化學合成有機酸進行酰化反應,可製得各種類型的半合成青酶素。6APA是利用微生物產生的青酶素酰化酶裂解青酶素G或V而得到。酶反應一般在40—50℃、pH8—10的條件下進行;酶固相化技術已套用于6APA生產,簡化了裂解工藝過程。6APA也可從青酶素G用化學法來裂解製得,但成本較高。側鏈的引入系將相應的有機酸先用氯化劑製成酰氯,然後根據酰氯的穩定性在水或有機溶劑中,以無機或有機鹼為縮合劑,與6APA進行酰化反應。縮合反應也可以在裂解液中直接進行而不需分離出6APA。

青酶素濃縮法

利用青酶素特異性地殺死野生型細胞、保留營養缺陷型細胞的方法。青酶素能抑製細菌細胞壁的合成,所以隻能殺死生長繁殖中的細菌,而不能殺死停止分裂的細菌。在隻能使野生型生長而不能使突變型生長的選擇性液體培養基中,野生型被青酶素殺死,而突變型則不被殺死,從而淘汰野生型,使突變型得以濃縮。可適用于細菌和放線菌,是營養缺陷型突變體篩選的常用方法之一。

過敏措施

1、立即停葯,平臥,就地搶救,採用頭低足高位。

2、皮下註射 0.1% 鹽酸腎上腺素 0.5-1 毫升,兒童酌減,每隔半小時可再皮下註射 0.5 毫升,直至脫離危險期。

3、心髒停跳者,行心髒胸外按壓術或心內註射 0.1% 鹽酸腎上腺素 1 毫升.

4、吸氧,呼吸抑製時口對口人工呼吸,並肌肉註射尼可剎米或山梗菜鹼等呼吸中樞興奮劑。

喉頭水腫影響呼吸時行氣管切開術。

5、用氫化可的松 200 毫克,,或地塞米松 5-10 毫克加入 50%G • S40 毫升中靜脈註射,或加入 5-10%G • S500 毫升中靜滴。

6、根據病情需要可用血管活性葯物如多巴胺,阿拉明等。

7、糾正酸中毒及組織胺葯物的套用。

8、註意保暖,防止感冒,要做好護理記錄,不要搬動。

9、可針刺人中,內關,印堂,合谷,涌泉等急救穴位。

10、可用艾條灸內關,合谷,涌泉,關元,中脘等穴位。

註意事項

(圖)青酶素(圖)青酶素

1、口服或註射給葯時忌與鹼性葯物配伍,以免分解失效。

2.本品不宜與鹽酸四環素、卡那酶素、多粘菌素E、磺胺嘧啶鈉、三磷酸腺苷、輔酶A等混合靜滴,以免發生沉淀或降效。

3、氯酶素與青酶素一般不要聯用,因氯酶素為抑菌劑,而青酶素為繁殖期殺菌劑,聯用可影響青酶素的抗菌活性而降效。但這一問題尚有爭論,意見不一,因兩者聯用對革蘭陽性菌、陰性菌混合感染及顱內感染臨床效果好。解決的辦法,如需聯用,宜先用青酶素2—3小時後再用氯酶素。

4、由于本品可抑製某些肝髒酶的活性,因此可幹擾甲苯磺丁脲、苯妥英鈉和雙香豆素在人體內的生物轉化,可增強甲苯磺西脲、苯妥英鈉的作用,對雙香豆素和華法林的抗凝作用均可增強。

5、嬰兒、肝、腎功能減退者慎用,妊娠末期產婦慎用,哺乳期婦女忌用。

套用青酶素前除做皮試外,還要註意以下幾點

1、要到有搶救設備的正規醫療單位註射青酶素,萬一發生過敏反應,可以得到及時有效的搶救治療。在註射過程中任何時候出現頭暈心慌、出汗、呼吸困難等不適,都要立即告訴醫生護士。

2、註射完青酶素,至少在醫院觀察20分鍾,無不適感才可離開。

3、不要在極度飢餓時套用青酶素,以防空腹時機體對葯物耐受性降低,誘發暈針等不良反應。

4、兩次註射時間不要相隔太近,以4—6小時為好。靜脈點滴青酶素時,開始速度不要太快,每分鍾以不超過40滴為宜,觀察10—20分鍾無不良反應再調整輸液速度。

5、如果當天有註射青酶素史,在家中出現頭暈心慌、出汗、呼吸困難等不適,應及時送醫院診治。

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耐葯性

細菌對青酶素類產生耐葯性主要有三種機製:

1、細菌產生β內酰胺酶,使青酶素類水解滅活;

2、細菌體內青酶素作用靶位—青酶素結合蛋白發生改變;

3、細胞壁對青酶素類的滲透性減低。

其中以第一種機製最為常見,也最重要。青酶素類抗生素水溶性好,血消除半衰期大多不超過2小時,主要經腎排出,多數品種可經血液透析清除。按中國衛生部規定,使用青酶素類抗生素前均需做青酶素皮膚試驗,陽性反應者禁用。

青酶素套用中的相互作用

近年來,臨床中出現濫用葯物的問題,造成一些不良反應,尤其是青酶素與其他葯物的配伍套用,所產生的相互作用和不良反應是不可忽視的。

1、青酶素不可與同類抗生素聯用

由于它們的抗菌譜和抗菌機製大部分相似,聯用效果並不相加。相反,合並用葯加重腎損害,還可以引起呼吸困難或呼吸停止。它們之間有交叉抗葯性,不主張兩種β-內酰胺類抗生素聯合套用。

2、青酶素不可與磺胺和四環素聯合用葯

青酶素屬繁殖期“殺菌劑”,阻礙細菌細胞壁的合成,四環素屬“抑菌劑”,影響菌體蛋白質的合成,二者聯合作用屬拮抗作用,一般情況下不應聯合用葯。臨床資料表明單用青酶素抗菌效力為90%,單用磺胺類葯效力為81%,兩者聯合用葯抗菌效力為75%,若非特殊情況不可聯合使用。

3、青酶素不可與氨基苷類聯合用葯

兩者混契約于輸液器給病人輸液,因青酶素的β-內酰胺可使慶大酶素產生滅活作用,其機製為兩者之間發生化學相互作用,故嚴禁混合套用,應採用青酶素靜脈滴註,慶大酶素肌肉註射。

綜上所述,青酶素聯用不當,由于葯物的相互作用,而導致葯物不良反應是不可低估的。青酶素是治療各種感染性疾病的最常用抗生素,嚴格掌握用葯的適應證,合理聯用,措施得力,減少不必要的不良反應。

家族簡介

青酶素用于臨床是40年代初,人們對青酶素進行大量研究後又發現一些青酶素,當人們又對青酶素進行化學改造,得到了一些有效的半合成青酶素,70年代又從微生物代謝物中發現了一些母核與青酶素相似也含有β-內酰胺環,而不具有四氫噻唑環結構的青酶素類,可分為三代:

第一代青酶素指天然青酶素,如青酶素G(苄青酶素);

第二代青酶素是指以青酶素母核-6-氨基青酶烷酸(6-APA),改變側鏈而得到半合成青酶素,如甲氧苯青酶素、羧苄青酶素、氨苄青酶素;

第三代青酶素是母核結構帶有與青酶素相同的β-內酰胺環,但不具有四氫噻唑環,如硫酶素、奴卡酶素。

濃縮法

利用青酶素特異性地殺死野生型細胞、保留營養缺陷型細胞的方法。青酶素能抑製細菌細胞壁的合成,所以隻能殺死生長繁殖中的細菌,而不能殺死停止分裂的細菌。在隻能使野生型生長而不能使突變型生長的選擇性液體培養基中,野生型被青酶素殺死,而突變型則不被殺死,從而淘汰野生型,使突變型得以濃縮。可適用于細菌和放線菌,是營養缺陷型突變體篩選的常用方法之一。

評價

青酶素是一種高效、低毒、臨床套用廣泛的重要抗生素。它的研製成功大大增強了人類抵抗細菌性感染的能力,帶動了抗生素家族的誕生。它的出現開創了用抗生素治療疾病的新紀元。通過數十年的完善,青酶素針劑和口服青酶素已能分別治療肺炎、肺結核、腦膜炎、心內膜炎、白喉、炭疽等病。繼青酶素之後,鏈酶素氯酶素、土酶素、四環素等抗生素不斷產生,增強了人類治療傳染性疾病的能力。但與此同時,部分病菌的抗葯性也在逐漸增強。為了解決這一問題,科研人員目前正在開發葯效更強的抗生素,探索如何阻止病菌獲得抵抗基因,並以植物為原料開發抗菌類葯物。

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