青蒿素

青蒿素

青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取的有過氧基團的倍半萜內酯葯物。其對鼠瘧原蟲紅內期超微結構的影響,主要是瘧原蟲膜系結構的改變,該葯首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體,內質網,此外對核內染色質也有一定的影響。提示青蒿素的作用方式主要是幹擾表膜-線粒體的功能。可能是青蒿素作用于食物泡膜,從而阻斷了營養攝取的最早階段,使瘧原蟲較快出現氨基酸飢餓,迅速形成自噬泡,並不斷排出蟲體外,使瘧原蟲損失大量胞漿而死亡。體外培養的惡性瘧原蟲對氚標記的異亮氨酸的攝入情況也顯示其起始作用方式可能是抑製原蟲蛋白合成。

  • 外文名稱
    Artemisinin
  • 性狀
    無色針狀晶體,味苦
  • 是否處方葯
    處方葯
  • 分子式
    C15H22O5
  • 是否納入醫保
    納入
  • 別名
     黃花蒿素、黃花素、黃蒿素
  • 葯品名稱
    青蒿素
  • 運動員慎用
    慎用
  • 主要適用症
    瘧疾、紅斑狼瘡
  • 分子量
    282.33

基本信息

通用名稱

青蒿素

英文別名

Arteannuin、 Artemisinine、Qinghaosu

熔點

156-157℃ ( 水煎後分解)

MDL號

MFCD00081057

葯動學

青蒿素口服後由腸道迅速吸收,0.5~1小時後血葯濃度達高峰,4小時後下降一半,72小時血中僅含微量。它在紅細胞內的濃度低于血漿中的濃度。吸收後分布于組織內,以腸、肝、腎的含量較多。該品為脂溶性物質,故可透過血腦屏障進入腦組織。在體內代謝很快,代謝物的結構和性質還不清楚。主要從腎及腸道排出,24小時可排出 84%,72小時僅少量殘留。由于代謝與排泄均快,有效血葯濃度維持時間短,不利于徹底殺滅瘧原蟲,故復發率較高。青蒿素衍生物青蒿酯,T1/2為0.5小時,故應反復給葯。

青蒿素空間結構示意圖青蒿素空間結構示意圖

適應症

主要用于間日瘧、惡性瘧的症狀控製,以及耐氯喹蟲株的治療,也可用以治療凶險型惡性瘧,如腦型、黃疸型等。亦可用以治療系統性紅斑狼瘡與盤狀紅斑狼瘡。

化學結構

青蒿素分子式為C15H22O5,分子量282.33,組分含量:C 63.81%,H 7.85%,O 28.33%。

青蒿素的化學結構青蒿素的化學結構

理化性質

無色針狀晶體,味苦。 在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶,在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解,在水中幾乎不溶。 熔點:156-157℃

研究歷史

中國抗瘧新葯的研究源于1967年成立的五二三項目,其全稱為中國瘧疾研究協作項目,成立于1967年的5月23日,因絕密軍事項目,遂設代號523。

青蒿素

歷經380多次鼠瘧篩選,1971年10月取得中葯青蒿素篩選的成功。1972年從中葯青蒿中分離得到抗瘧有效單體,命名為青蒿素,對鼠瘧、猴瘧的原蟲抑製率達到100%。

1973年經臨床研究取得與實驗室一致的結果、抗瘧新葯青蒿素由此誕生。

1981年10月在北京召開的由世界衛生組織主辦的"青蒿素"國際會議上,中國《青蒿素的化學研究》的發言,引起與會代表極大的興趣,並認為"這一新的發現更重要的意義是在于將為進一步設計合成新葯指出方向"。

1986年,青蒿素獲得新一類新葯證書,雙氫青蒿素也獲一類新葯證書。這些成果分別獲得國家發明獎和全國十大科技成就獎。

2011年9月,中國女葯學家屠呦呦因創製新型抗瘧葯---青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻,獲得被譽為諾貝爾獎"風向標"的拉斯克獎。這是中國生物醫學界迄今為止獲得的世界級最高級大獎。

2015年10月5日,諾貝爾獎官方推特訊息,William C. Campbell, Satoshi mura以及Youyou Tu 獲得今年諾貝爾生理學或醫學獎。其中,女科學家屠呦呦是中國著名葯學家。屠呦呦1971年首先從黃花蒿中發現抗瘧有效提取物,1972年又分離出新型結構的抗瘧有效成分青蒿素,1979年獲國家發明獎二等獎。 2011年9月獲得拉斯克臨床醫學獎,獲獎理由是“因為發現青蒿素——一種用于治療瘧疾的葯物,挽救了全球特別是開發中國家的數百萬人的生命。”

主要來源

青蒿素來源主要是從青蒿中直接提取得到;或提取青蒿中含量較高的青蒿酸,然後半合成得到。除青蒿外,尚未發現含有青蒿素的其它天然植物資源。青蒿雖然系世界廣布品種,但青蒿素含量隨產地不同差異極大。據迄今的研究結果,除中國重慶東部、福建、廣西、海南部分地區外,世界絕大多數地區生產的青蒿中的青蒿素含量都很低,無利用價值。據國家有關部門調查,在全球範圍內,隻有中國重慶酉陽地區武睦山脈生長的青蒿素才具有工業提煉價值。酉陽是世界上最主要的青蒿生產基地,其青蒿生產種植技術已通過了國家GAP識別,享有"世界青蒿之鄉"的美譽,全球有80%的原料青蒿產自酉陽。對這種獨有的葯物資源,國家有關部委從80年代開始就明文規定對青蒿素的原植物(青蒿)、種子、幹鮮全草及青蒿素原料葯一律禁止出口。

青蒿素

新聞文獻

經過20年的辛勤研究和孤獨探索,如今,丁德蓉終于欣慰地看到自己的工作給世界帶來了福音。丁德蓉說:"目前人們更多地隻是提取青蒿素用來治療瘧疾,其實除了青蒿素,青蒿還有99.5%的物質沒有利用,其中包括青蒿酸、黃酮等,研究發現,青蒿還對乳腺癌、紅斑狼瘡、風濕等有療效,因此它的利用前景非常廣闊。"

得天獨厚的資源優勢吸引了獨具慧眼的投資者來到這個山區小縣。2000年5月,華立控股集團出資427萬元與酉陽自治縣政府共同組建"重慶華陽自然資源開發有限公司",旨在加強對青蒿的管理與人工種植開發。與此同時,華立集團出資3000萬元與西南農業大學共同組建"重慶華立西農青蒿研究所",專門從事青蒿資源的開發與利用,尤其是進行青蒿的人工育種與規範種植,並已通過GAP識別。2000年12月,華立集團再度出資1000萬元收購重慶(酉陽)武陵山製葯廠。該廠是國內提煉和生產青蒿素產品的主要廠家之一,也是第一個提煉青蒿素的廠家。2001年10月,華立又將國內另一家主要青蒿素提取廠家湖南吉首製葯廠整體收購。至此,華立控股的兩家製葯廠所生產的青蒿素佔中國青蒿素產量的80%以上。華立正在加緊對這兩家製葯廠進行GMP改造。2005年,來自喀麥隆、奈及利亞、肯亞塞內加爾烏幹達五個非洲國家的國家電視台的總編、台長來到酉陽,對酉陽青蒿的生產進行全方位的採訪。

為了把資源優勢轉化為產業優勢,早在2000年,酉陽就按照"公司﹢基地﹢農戶"的模式,積極建設青蒿種植示範基地,有意識地把示範基地廣泛分布到全縣22個鄉鎮,以促進青蒿種植技術的推廣和基地的擴大。2004年,酉陽人工種植青蒿的面積達到了1萬畝,加上野生青蒿,基本滿足了本年度的市場需求。如今,全縣22個鄉鎮2萬農戶5萬勞動力都掌握了青蒿的種植技術,全球80%的青蒿產自酉陽。2006年,酉陽全縣青蒿種植面積已擴大到15萬畝以上,以滿足全球對于青蒿類葯物的需求。

提取工藝

從青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理為基礎,主要有乙醚浸提法和溶劑汽油浸提法。揮發油主要採用水蒸氣蒸餾提取,減壓蒸餾分離,其工藝為:投料-加水-蒸餾-冷卻-油水分離-精油;非揮發性成分主要採用有機溶劑提取,柱層析及重結晶分離,基本工藝為:幹燥-破碎-浸泡、萃取(反復進行)-濃縮提取液-粗品-精製。

化學合成

半合成路線:從青蒿酸為原料出發,經過五步反應得到青蒿素,總得率約為35~50%。

第一步:青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下與甲醇反應,再在氯化鎳存在的條件下,被硼氫化鈉選擇性還原得到二氫青蒿酸甲酯;

第二步:二氫青蒿酸甲酯在四氫呋喃或乙醚溶液中用氫化鋁鋰還原成青蒿醇;

第三步:青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化後得到過氧化物,抽幹後再在二甲苯中用對甲苯磺酸處理得到環狀烯醚;

第四步:環狀烯醚溶解于溶劑中,在光敏劑玫瑰紅/亞甲基藍/竹紅菌素等存在下進行光氧化合生成二氧四環中間體,再用酸處理得到脫羧青蒿素;

第五步:脫羧青蒿素在四氧化釕氧化體系或鉻酸類氧化劑的作用下氧化得到青蒿素。

全合成路線:可由多種路線對青蒿素進行全合成。如Schmil等1983年報道了一條套用關鍵化合物烯醇醚在低溫下的光氧化反應引進過氧基的全合成路線,反應以(-)-2-異薄荷醇為原料,保留原料中的六元環,環上三條側鏈烷基化,形成中間體,最後環合成含過氧橋的倍半萜內酯。許杏祥等于1986年報道了青蒿素的化學合成途徑,其合成以R-(+)-2香草醛為原料,經十四步合成青蒿素。

生物合成

青蒿素等倍半萜類的生物合成在細胞質中進行,途徑屬于植物類異戊二烯代謝途徑,可分為三大步:由乙酸形成FPP,合成倍半萜,再內酯化形成青蒿素。:FPP→4,11-二烯倍半萜→青蒿酸→二氫青蒿酸→二氧青蒿酸過氧化物→青蒿素。在青蒿芽、青蒿毛狀根和青蒿發根農桿菌等培養體系中進行的青蒿素合成技術極有可能被套用于工業生產。

用法用量

疾病治療用量

①控製瘧疾症狀(包括間日瘧與耐氯喹惡性瘧),青蒿素片劑首次 1.0g,6~8h後0.5g,第 2、3日各0.5g。栓劑首次 600mg,4h後 600mg,第 2、3日各 400mg。

②惡性腦型瘧,青蒿素水混懸劑,首劑 600mg,肌註,第 2、3日各肌註 150mg。

③系統性紅斑狼瘡或盤狀紅斑狼瘡,第 1個月每次口服 0.1g,1日 2次,第 2個月每次0.1g,每日3次,第 3個月每次 0.1g,每日 4次。

直腸給葯

1次 0.4-0.6g, 1日 0.8-1.2g。

深部肌註

第1次 200mg, 6-8小時後再給100mg,第 2, 3日各肌註 100mg,總劑量 500mg(別重症第 4天再給 100mg)。連用 3日,每日肌註 300mg,總量 900mg。小兒 15mg/kg,按上述方法 3日內註完。

口服

先服 1g,6,~8小時再服 0.5g,第 2, 3日各服 0.5g,療程 3日,總量為 2.5g。小兒 15mg/kg,按上述方法 3日內服完。

葯理作用

青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取的有過氧基團的倍半萜內酯葯物。其對鼠瘧原蟲紅內期超微結構的影響,主要是瘧原蟲膜系結構的改變,該葯首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體,內質網,此外對核內染色質也有一定的影響。提示青蒿素的作用方式主要是幹擾表膜-線粒體的功能。可能是青蒿素作用于食物泡膜,從而阻斷了營養攝取的最早階段,使瘧原蟲較快出現氨基酸飢餓,迅速形成自噬泡,並不斷排出蟲體外,使瘧原蟲損失大量胞漿而死亡。體外培養的惡性瘧原蟲對氚標記的異亮氨酸的攝入情況也顯示其起始作用方式可能是抑製原蟲蛋白合成。

瘧原蟲瘧原蟲

製劑與規格

青蒿素片

(1)50mg(2)100mg

青蒿素栓

(1) 400mg(2)600mg

青蒿素混懸註射液

(1) 1ml:150mg(2) 2ml:300mg

青蒿素青蒿素

註意事項

妊娠早期慎用。

給葯說明

口服青蒿素的抗瘧活性不及註射。栓劑亦優于口服,但採用栓劑時,如肛塞後 2h內排便,應補給 1次。

青蒿素治療系統性紅斑狼瘡及盤狀紅斑狼瘡均可獲不同程度的緩解。治療初期病情可能有所加重,全身出現蟻走感,半個月後逐漸減輕,月餘後一般情況改善。

青蒿素毒性低,使用安全,一般無明顯不良反應。少數病例出現食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應,但不嚴重。水混懸劑對註射部位有輕度刺激。個別人一過性轉氨酶升高,輕度皮疹.少數人有惡心,嘔吐,腹瀉等,可自行恢復。

相互作用

1.該品必須與伯氨喹合用根治間日瘧。

2.與甲氧苄胺嘧啶合用有增效作用,並可減少復燃或復發。

作用與用途

該品為一高效、速效抗瘧葯。作用于瘧原蟲紅細胞內期,適用于間日瘧及惡性瘧,特別是搶救腦型瘧均有良效。其退熱時間及瘧原蟲轉陰時間都較氯喹短。對氯喹有抗葯性的瘧原蟲,使用該品亦有效。

劑量與用法

口服,首次服1g,間隔6~8小時後再服0.5g,第二、三日各服0.5g。3日為1療程。深部肌註,首次200mg,間隔6~8小時後再肌註100mg,第二、三日各肌註100mg,總量500mg;肌註300mg/日,連用3日,總量900mg。小兒15mg/kg,按上述方法3日內註完。

副作用

1 有輕度惡心、嘔吐及腹瀉等,不加治療能很快恢復正常。

2 註射部位淺時,易引起局部疼痛和硬塊。

3 個別病人,可出現一過性轉氨酶升高及輕度皮疹。

4 妊娠早期婦女慎用。

建議

世界衛生組織在對全世界抗瘧工作進行總結和分析後,認為使用單方青蒿素易使瘧原蟲產生耐葯性,提出了停止使用單方青蒿素,改用復方青蒿素的建議。

青蒿素青蒿素

註:中國科學家早在1981年世衛組織在北京召開的青蒿素及其衍生物學術討論會上就提出了研發復方青蒿素以防止和延緩抗葯性出現的構想,但並未受到重視,中國遂開始自行研發復方葯物,成功開發出復方蒿甲醚等系列復方葯。2005年,著名醫學雜志《柳葉刀》發表文章,指出研究發現使用單方青蒿素的地區瘧原蟲對青蒿素敏感度下降,這意味著瘧原蟲有開始出現抗葯性的可能,世衛組織才對中國的建議加以重視,開始全面禁止使用單方青蒿素。在此我們不得不佩服中國科學家的遠見卓識。

真假青蒿

饒毅稱:"青蒿不僅記載于古代中葯書中,而且在1950年代和1960年代,中國民間也有使用的記錄。"

有資料顯示,江蘇高郵市一直有使用青蒿治瘧疾的做法。雙氫青蒿素發明人李英回憶稱,1958年高郵就有用青蒿氽湯治療瘧疾的記錄,在1969年,當地農村醫生和民眾還利用當地青蒿開展瘧疾的群防群治,取得了"良好的效果"

--70年代的某些實驗顯示,某些提取工藝不存在提取溫度超過60ºC,有效成分就會被破壞的現象,該地區青蒿的療效或許與此有關。

而關于青蒿和黃花蒿"張冠李戴"的問題,據2009年出版的屠呦呦著《青蒿及青蒿素類葯物》稱,這是當初日本植物學家在編訂草本植物的英文名稱時,誤將青蒿系到Artemisia apiacea hance下,而黃花蒿則被定名為Artemisia annua Linn。

實際上,根據李時珍描述的植物性狀,日本學者定名有誤,青蒿其實就是Artemisia annua Linn,即含有青蒿素成分的那種有效葯物。而Artemisia apiacea hance則是另一種不相幹的植物邪蒿。

至于"黃花蒿",屠呦呦認為另有其物,而據有的學者研究,黃花蒿可能是青蒿的晚出異名,《本草綱目》對兩者的記載都是"味苦",兩者實際為一回事。

因此,屠呦呦認為李時珍《本草綱目》中並未弄錯,所載"青蒿"即含有青蒿素的正品。屠呦呦認為,《肘後備急方》及《本草綱目》對青蒿素的發現是起到很大作用的。

青蒿:為菊科植物黃花蒿( Artemisia annua L.)的全草。

主產于安徽、河南、江蘇、河北、陝西、山西等地。

商品均以色青綠、幹燥、質嫩、未開花、氣味濃鬱者為佳。含青蒿素。

牡蒿 :為菊科植物牡蒿( Artemisia japonica Thunb.)的全草。在江蘇、

上海、四川等地葯材市場上作"青蒿"使用。

茵陳蒿:為菊科植物茵陳蒿(Artemisia capillaris Thunb.)的全草。東北

地區常作"青蒿"入葯。不含青蒿素。

小花蒿:菊科植物小花蒿(Artemisia parviflora R.)的全草。以青蒿收載

入《滇南本草》,雲南昆明亦稱此為青蒿。

2010版

青蒿素

Qinghaosu

Artemisinin

書頁號:2005年版二部-309

[刪去]溶解度:苯中溶解度

無色針狀晶體狀青蒿素無色針狀晶體狀青蒿素

[修訂]

按幹燥品計算,含C15H22O5為98.0%~102.0%。

鑒別

(3)在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

檢查

有關物質 取該品適量,加丙酮溶解製成每1ml中含15mg的溶液,作為供試品溶液;精密量取供試品溶液0.5ml,置100ml量瓶中,加丙酮稀釋至刻度,作為對照溶液(1);精密量取對照溶液(1)5ml,置10ml量瓶中,加丙酮稀釋至刻度,作為對照溶液(2);另取青蒿素對照品和雙氫青蒿素對照品,加丙酮溶解並釋稀製成每1ml 中含青蒿素10mg和雙氫青蒿素0.1mg的混合溶液,作為對照品溶液。照薄層色譜法(附錄Ⅴ B)試驗,吸取上述四種溶液各10μl,分別點于同一矽膠G薄層板上,以石油醚(60~90℃)-丙酮-冰醋酸(8∶2∶0.1)為展開劑,展開15cm以上,取出,晾幹,噴以含2%香草醛的20%硫酸乙醇溶液,在85℃加熱10~20 分鍾至斑點清晰,對照品溶液應顯青蒿素與雙氫青蒿素各自的清晰斑點。供試品溶液如顯雜質斑點,與對照溶液(1)主斑點比較,不得更深;與對照溶液(2)的主斑點比較,深于對照溶液(2)主斑點的斑點不得多于1個。

含量測定

照高效液相色譜法(附錄V D)測定。

色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑;以乙腈-水(60∶40)為流動相;檢測波長為210nm。取該品和雙氫青蒿素對照品適量,加甲醇溶解並稀釋製成每1ml中含青蒿素1mg和雙氫青蒿素1mg的混合溶液,量取20μl,註入液相色譜儀,雙氫青蒿素呈現兩個色譜峰,青蒿素峰與相鄰雙氫青蒿素峰的分離度應大于2.0;理論板數按青蒿素峰計算不低于6000。

測定法

取該品約25mg,精密稱定,置25ml量瓶中,加甲醇溶解並稀釋至刻度,搖勻,精密量取20μl,註入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取青蒿素對照品約25mg,精密稱定,同法測定。按外標法以峰面積計算,即得。

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