艾滋病疫苗

艾滋病疫苗

艾滋病疫苗,即艾滋病病毒(HIV)疫苗,它註射了便可以在一段時間內防止艾滋病(類似乙肝疫苗的原理)此疫苗在老鼠身上試驗成功,但在人體身上試驗失敗,造成20多人感染艾滋病病毒。HIV疫苗被認為是預防艾滋病的最有效工具。HIV(艾滋病病毒)為逆轉錄病毒,而逆轉錄酶缺乏校正修復功能,因而HIV的變異頻率非常高,每一輪復製都會引入約10個鹼基的錯誤。高的變異頻率使世界不同地區甚至同一感染個體不同時期HIV的基因組都有較大差異,這就導致了從基因角度研製疫苗是非常困難的。

  • 中文名稱
    艾滋病疫苗
  • 外文名稱
    AIDS vaccine
  • 解釋
    艾滋病病毒疫苗
  • 發現
    1981年

基本概念

疫苗

疫苗是一種生物製品,是指用微生物或其毒素、酶、人或動物的血清、細胞等製備的供預防、診斷和治療用的製劑。HIV疫苗包括HIV滅活疫苗、HIV減毒活疫苗、亞單位疫苗、活載體病毒蛋白疫苗、DNA疫苗等。

艾滋病疫苗

HIV滅活和減毒活疫苗

HIV滅活疫苗和HIV減毒活疫苗

在很多傳染病的預防工作中,都採用了針對病原體的滅活疫苗或減毒活疫苗來實現預防疾病感染的目的,因為此類疫苗能夠模仿具有生物活性的病毒,將整個病毒顆粒呈遞給免疫系統,能引起廣泛的免疫影響。科學家們曾嘗試用同樣的方法來預防HIV感染。一些試驗結果亦證明:這種疫苗註入體內,可使病人血清HIV抗原轉陰,減慢疾病進展速度。但有人對這種疫苗的安全性表示懷疑,擔心這種疫苗引起感染,造成不良後果。有研究表明: 用一株自然減毒的猴免疫缺陷病毒(SHIV)活毒株接種獼猴可以阻止毒性SIV毒株在成年和新生獼猴中致病,但不能預防病毒感染。至今難以證實HIV滅活疫苗能否有效的誘導機體產生細胞免疫應答。許多研究人員希望通過移除對HIV的復製必不可少的基因來製備其變異缺陷株,使其在引起強烈免疫反應的同時又不會使人患上艾滋病,但還沒有取得有效的研究成果。

亞單位疫苗

亞單位疫苗即重組的病毒膜蛋白單體或多肽。由一種或一種以上HIV蛋白的非傳染性顆粒構成,有包裝的逆轉錄病毒核酸序列,故安全性良好。美國Vax Gen公司研製的重組gp120蛋白疫苗是唯一已進入人體Ⅲ期臨床試驗的HIV-1疫苗。但該疫苗由于是單體重組蛋白,刺激產生的中和抗體譜較窄,抗 HIV-1野生株的攻擊力有限。因此,為了提高該類疫苗的保護能力,需要繼續研製接近天然HIV-1的重組糖蛋白以及近一步了解膜蛋白結構及免疫侵入機製。

活載體病毒蛋白疫苗

將編碼病毒蛋白的基因插入其他活病毒或細胞基因組中並用之感染動物或人體,使外源基因在宿主細胞表達,可產生對基因產物及載體的免疫應答。活病毒載體包括痘苗病毒、桿狀病毒和腺病毒等。研究較多的是痘病毒疫苗。痘病毒疫苗在感染宿主細胞胞漿中復製,無致癌性,此類疫苗可誘導機體產生細胞免疫和體液免疫且疫苗易于生產和儲存。但對其安全性問題仍應加以關註。HIV感染導致機體免疫抑製,若載體在體內變異,威脅患者本身的生命。已報道進入Ⅱ期臨床試驗的金絲雀痘病毒載體疫苗被證明可產生持久的體液免疫和細胞免疫應答。因鳥類痘病毒在人的細胞中沒有完整的復製周期,所以其安全性相對較好。

DNA疫苗

DNA疫苗被稱為繼完整病原體疫苗和基因工程重組蛋白疫苗之後的第3代疫苗,即將插入並表達目的抗原基因之質粒DNA經各種轉移途徑轉入機體細胞,借用宿主細胞的表達加工合成抗原分子。1992年,Tang 等首先經鼠皮膚直接接種編碼外源蛋白的質粒DNA,發現這種免疫方式也能使機體產生抗體應答,證實“裸”DNA可以通過抗原表達作為免疫原。裸露的質粒 DNA註入機體後,可以進入細胞並持續表達外源蛋白,從而有效地激發體液免疫和細胞免疫。它們在獼猴試驗上的有效性已經得到證實,通常可以阻止SIV引起的AIDS。通過這種直接體內註射的方法,免疫用蛋白質的抗原表位以一種能被宿主受體自然識別的方式產生出來,抗原肽的呈遞與自然感染相似,這一特徵對于構象型抗原表位引起的保護性免疫尤為重要。這種疫苗兼有減毒活疫苗的有效性及亞單位疫苗的安全性,既像接種了活的病毒體一樣可以不斷表達抗原蛋白,又可方便的精選所需基因片段,激發理想的免疫應答。這種疫苗由于可以在機體細胞內表達抗原且具有較好的免疫原性,可誘導體液免疫應答和較強的細胞毒反應,同時它又可以製成多價疫苗,易于改造以適應于流行毒株,並且易于製備和儲存,特別適合于開發中國家。基于以上種種優點,DNA疫苗是如今艾滋病疫苗研製的熱點,且已有HIV 的DNA疫苗進入人體試驗階段。

研究意義

艾滋病簡介

艾滋病是一種全球性疾病,蔓延速度快,死亡率高。自1981年首次發現艾滋病以來,HIV的感染在世界範圍內迅速流行。至2002年底世界上至少有193個國家和地區發現有HIV感染者死亡,且其仍以每天感染 15000人的速度快速擴展,其中95%以上的HIV感染者生活在發展中國家,中國HIV感染人數現已超過100萬。已造成全球累計6000餘萬人感染,2000餘萬人死于AIDS,艾滋病在非洲是首要死亡病因,而在全球範圍內則是第四大死亡病因。

艾滋病疫苗

當前治療水準

HIV/AIDS的流行對社會和經濟產生了極大的負面影響。目前沒有針對HIV的特效治療方法,雖然高效抗逆轉錄病毒的治療方法(highly active antiretroviral therapy,HAART)已經在減輕患者痛苦、延長患者壽命等方面取得了一定的效果,但用于治療HIV感染的葯物隻能控製病毒復製,不能徹底清除病毒,而且抗HIV葯物價格昂貴,具有較嚴重的副作用,葯物使用不當,也會誘發耐葯株的產生。因此,研製安全、有效的疫苗是控製HIV傳播的重要手段之一。HIV易感者通過接種艾滋病疫苗,發生免疫反應,從而產生對疾病的特異抵抗力,提高免疫水準,達到預防、治療HIV的目的。

疫苗的作用

大多數經典疫苗的作用在于防止病原感染而發展成疾病,而不在于防止病原進入,但HIV 則不同,因為即使很小量的感染都會導致AIDS,所以要求疫苗能產生高效價的中和抗體並有效地記憶,以清除所有進入的病毒。以下幾種現象表明艾滋病疫苗是可行的。首先,HIV病毒株大多是單一型,這就為疫苗誘導免疫反應提供了機會。另外,病毒有限製性結構和基因特征,從而可進一步改善保護免疫力的識別機製。來源于高暴露但未感染者和長期無進展的免疫反應顯示HIV疫苗的可行性。在非人靈長類動物模型中有慢病毒感染受被動保護的例子同樣證明HIV疫苗是可行的。

HIV感染日趨嚴重

迄今為止,全球HIV感染和AIDS日趨嚴重,抗HIV疫苗的研製也日益受到人們的重視,並取得了一些可喜的進展。如今在HIV疫苗研製中比較現實的目標是製備出的疫苗能在初始感染時降低其感染水準,並在以後能有效控製病毒復製水準,以減緩臨床病程進展。隨著人們對HIV的深入研究,HIV流行特點、流行株的克隆、測序和重配等基礎工作的完成,以及HIV病毒本身生物學特徵尤其是基因變異情況的闡明,將不斷開發出新的更有效的疫苗,最終實現預防和治療 AIDS的願望。

相關信息

命運多舛的HIV疫苗

最初,由VaxGen公司開發的疫苗AIDSVax,是HIV外膜糖蛋白gp120的重組體,雖然採用了乙肝疫苗的成功經驗,但是在志願者中進行的試驗表明,該疫苗不能預防感染的發生,顯然,AIDSVax不能誘導產生廣譜的中和抗體。還有一種組合疫苗,先給予基礎劑量的vCP1521(一種重組的金絲雀痘病毒載體,SanofiPasteur公司開發),再同時給予加強劑量的病毒載體以及VaxGen公司的AIDSVax,從而可以既能誘導T細胞,又能誘導抗體的產生,這種疫苗目前正在泰國進行大規模的臨床試驗,其結果有望在2009 年底公布。

艾滋病疫苗

一種成功的疫苗,應該能同時誘導產生廣譜的中和抗體以及細胞毒性T淋巴細胞。由于前者還存在很大的困難,所以現在有幾種研發中的疫苗是誘導細胞毒性T淋巴細胞的。在非人類的靈長類動物模型中發現,這類的疫苗雖然不能預防感染,但是能控製病毒的水準,減少早期胃腸道相關淋巴組織中CD4+T細胞的破壞,並延緩疾病的進展。此外,如果人類在HIV暴露之前就接種該疫苗,可能能夠減低感染的程度,因為疫苗能夠降低病毒的水準,而且,二代傳播的風險也可能會降低。但是有幾點必須註意。

首先,“T細胞疫苗”是否對人類的HIV有作用,尚未得到證明。到目前為止,隻有一種T細胞疫苗進行過人體試驗,即Merck公司的MRKAd5HIV-1(gag、pol、nef)三價疫苗。共進行了兩項臨床研究,第一項是STEP研究(臨床試驗註冊號:NCT00095576),是在北美、南美、加勒比海和澳大利亞進行的;第二項是Phambili研究(NCT00413725),在南非進行的。由于STEP研究的資料表明,該三價疫苗不能預防HIV感染,也不能降低接種疫苗的志願者感染HIV後的病毒水準,所以兩項研究均不得不提前中止。出乎意料的是,對STEP研究中的資料進行析因分析還發現,接種疫苗者新發HIV感染甚至還高于安慰劑組。接種者當中,HIV感染的相對風險最高的,是在入組時未割過包皮,而且先天性獲得了病毒載體——腺病毒5的中和抗體的男性,而入組時割過包皮、沒有產生腺病毒5中和抗體的,其HIV感染風險則沒有明顯的增加。

此外,T細胞疫苗的免疫反應還因人而異,可能與HLA單倍型有明顯的關聯。因此,T細胞疫苗可能增強人體對HIV的自然免疫反應,而這要取決于個體的HIV單倍型。換句話說,此類的疫苗隻對有“有利”HLA單倍型的個體有效。

第三,傳統的病毒疫苗,比如脊髓灰質炎、天花、麻疹,能夠保護接種者不發生感染,完全清除病毒,而且保護作用能夠一直持續。在人群中廣泛接種,可以減少感染人群的數量以及感染的傳播率。即使隻在易感人群中接種,也能大大降低感染的傳播,這就是疫苗的群體保護效應。但是,HIV的T細胞疫苗不能預防感染,隻能通過減低病毒的水準來延緩疾病的進展,那麽雖然二代傳播的風險會降低,但不會阻斷。而且病毒復製在一定水準上仍然存在,HIV不可避免地會發生變異,從而最終仍會逃脫免疫的控製,增加二代傳播的風險。所以,任何一種T細胞疫苗的群體保護效應都是短暫的。

第一個T細胞疫苗在控製感染風險或病毒水準方面的失敗,迫使HIV疫苗的研發不得不重新尋找方向。

研製成功希望渺茫

2008 年03月03日據英國廣播公司報道,HIV(艾滋病病毒)疫苗的研製工作已經有20年歷史了,雖然科學家為此付出了艱辛的努力,但這個世人渴望的疫苗卻遲遲不願上場。甚至有科學家稱,疫苗研製成功的希望“非常渺茫”。在參與疫苗研製工作中的所有科學家中,美國科學促進協會會長大衛·巴爾的摩教授充當了一個領頭羊角色。巴爾的摩在接受媒體採訪時向人們傳遞了一個令人沮喪的訊息。他表示,雖然一直在努力,但研製成功的希望卻“非常渺茫”。 “1984年,我們被告知這樣一種觀點:既然已經發現了這種病毒,那對抗它的疫苗一定就躲藏在角落裏。然而,與發現這種病毒時相比,我們幾乎沒有向前前進一步。”

行進中的疫苗開發

人體為何不能在自然感染期間產生廣譜的中和抗體,如果能夠回答這一問題,將有助于開發有效的疫苗,誘導產生相應的抗體。而且,通過疫苗誘導的免疫反應必須要比自然感染誘導的免疫反應更為強效。單克隆抗體,也具備廣譜中和抗體的作用,雖然非常少,現在還無法獲得,但是誘導單克隆抗體這一途徑對開發HIV疫苗可能是行之有效的。此外,研究者通過X線結晶技術發現了HIV是如何利用CD4受體進入細胞內的,以及廣譜中和抗體是如何結合于CD4的結合部位來有效中和HIV的,這一發現將有助于HIV疫苗的開發。

研究HIV包膜蛋白的三聚體結構是目前的一個研究熱點,有望得出一些新的研究思路。還有一個思路是,設計一種新型的包膜抗原,也就是在HIV的包膜蛋白上加上一個支架蛋白,從而可以保證HIV能夠被免疫系統識別並產生抗體。

通過誘導廣譜反應性細胞毒性T淋巴細胞和中和抗體開發的疫苗是不會有用的,除非這種疫苗所產生的效應,能夠在病毒潛伏下來之前這段非常短的時間窗內就能將其消滅。更加深入的了解HIV感染早期的機製,將會有助于闡明先天性免疫應答以及粘膜免疫應答在控製HIV感染中的作用,以及如何對這些作用進行調控,以拓寬根除病毒的時間窗,防止HIV進入胃腸道的淋巴組織。

人們可能無法開發出傳統意義上成功的HIV疫苗,因為有很多的科學難題需要解決。為了解決這些障礙和難題,科學家們必須再回到基礎研究中去,進行一些更深入、目前疫苗開發中還未探討過的研究。對于HIV疫苗的開發,還要保持謹慎的樂觀態度,必須還要進行大量的基礎研究。

國內組織

中國艾滋病疫苗聯盟

2009年3月,中國艾滋病疫苗聯盟(CAVI)在北京召開的第一屆中國艾滋病疫苗論壇上正式成立。該聯盟由中國國內從事艾滋病疫苗研究的幾十家研發單位自發組成,是中國第一個艾滋病疫苗研究組織。

在隨後舉行的亞洲艾滋病疫苗區域協商會議上,CAVI的發起人之一、中國疾病預防控製中心艾滋病首席專家邵一鳴向《科學時報》記者介紹道:“艾滋病疫苗的研製是一項艱巨的系統工程,不能僅僅依靠個別研究團隊在短時期內解決,要想有所作為,必須加強合作。CAVI就是中國疫苗研究隊伍團結在國家重大科技專項的旗幟下,開展協同攻關和參與國際合作的最佳平台。”

亞洲艾滋疫苗區域協會

亞洲艾滋病疫苗區域協商會議由世界衛生組織、聯合國艾滋病規劃署、全球艾滋病疫苗企業計畫、美國國立衛生研究院艾滋病研究辦公室和中國疾控中心共同舉辦。中國科學院院士曾毅向《科學時報》記者介紹,國際發達國家都有各種艾滋病研究組織,同時又有全球性組織。他認為CAVI的成立一方面能夠聯合國內科學家,同時也有助于加強國際交流。

系列問題

盡管中國的艾滋病疫苗研究具有一定實力,但也存在一系列問題,如創新研究少、重復研究多、單一團隊研究多、合作攻關少、上遊研發和下遊開發脫節等,尚未形成國際上近年出現的大型聯合團隊。CAVI正是為了應對這些情況而成立的。據介紹,CAVI聯合了“十一五”規劃的重大科技專項中所支持的4個課題組和2個研究平台,基本覆蓋了中國研發艾滋病疫苗的主要科研人員。中國葯品生物製品檢定所細胞室主任王佑春向《科學時報》記者介紹,聯盟成立的目的,是確定今後中國艾滋病疫苗研製的發展方向,整合資源、減少重復性工作、開展創新性研究。他表示,聯盟還將建立起客觀統一的評價方法、管理方法和共享機製,保證國家經費的投入能夠獲得更好的效果。

臨床實驗

2009年03月21日,中國食品葯品監督管理局宣布,由中國自行研製的預防性艾滋病疫苗正式進入二期臨床實驗,這是中國第一次在高危人群中,對艾滋病疫苗進行安全性的評價和有效性的探索。

艾滋病疫苗

該批準進入二期臨床實驗的預防性艾滋病疫苗,是來自吉林大學、長春百克葯業有限責任公司、中國葯品生物製品檢定所、廣西壯族自治區疾病預防控製中心等單位科研人員從1996年開始著手研究的。一期臨床實驗從2005年3月12日開始,在廣西進行,共有49名志願者接受了疫苗的註射。二期臨床實驗仍在廣西進行,將有230名志願者在知情同意、保護受試者合法權益的情況下,開展一系列實驗研究。

中國國家食品葯品監督管理局新聞發言人顏江瑛表示,一期臨床實驗主要是在健康人群中探索艾滋病疫苗的安全性。一期實驗結果表明,在小範圍的健康人群中,我國自行研製的疫苗是安全的。二期臨床實驗主要是在高危的健康人群當中進一步探索它的安全性,同時,初步探索它的有效性。

顏江瑛強調,艾滋病疫苗研究是一個長期的過程,現在還不能表明我們有成功的疫苗了,“什麽時候能夠運用到病患者身上,還有很長的路要走。”科研人員將根據這次人體實驗結果,考慮是否進入三期臨床實驗,三期臨床實驗主要是在更大範圍的人群中,評價疫苗的有效性。

2011年3月2日,長春高新公告稱,公司下屬控股製葯企業長春百克葯業有限責任公司申報的治療類艾滋病疫苗項目,已經正式收到國家食品葯品監督管理局出具的《葯物臨床試驗批件》,批準進入I 期臨床試驗

最新動態

艾滋病疫苗研究曙光乍現?

克萊爾·托馬斯(ClareThomas)關于艾滋病疫苗前景的悲觀判斷近日似乎遇到了挑戰。這位《自然-醫學》雜志的資深編輯在採訪了25位權威艾滋病專家後,得出“艾滋病有效疫苗似乎在未來10至15年內不會被發現”的結論,這一觀點發表在今年8月的《自然-醫學》雜志上。

挑戰這一觀點的,是源自正在泰國進行的一項新型艾滋病疫苗臨床試驗的新進展。9月24日,美國和泰國研究人員在泰國首都曼谷聯合宣布,一種新型試驗疫苗可使人體感染艾滋病病毒的風險降低31.2%。這是研究人員在泰國選取1.6萬多名志願者經過6年測試後得出的結果。

宛如黑夜中擦亮的一絲火花,這一結果讓全世界的艾滋病研究者感到振奮。美聯社報道稱,這是目前全球第一種確認有一定免疫效果的艾滋病疫苗,這讓人們重新看到未來艾滋病疫苗研究的希望。

但是,這絲火花能否燃燒成引領艾滋病疫苗走出黑暗的火炬?

同日,世界衛生組織和聯合國艾滋病規劃署發表聯合聲明,在肯定這一試驗結果的“重大意義”的同時,冷靜地表示,“僅僅基于目前的試驗結果,還不能批準生產這種疫苗”,人類戰勝艾滋病的道路依然漫長。

這項名為RV144的項目,由美國軍方、泰國公共衛生部等機構聯手從2003年開始實施。自2007年9月美國默克公司全球艾滋病疫苗人體試驗失敗之後,該項目成為全世界惟一一項萬人以上參與的大規模艾滋病疫苗臨床試驗。

該試驗的研究策略建立在之前兩個失敗的艾滋病疫苗研究基礎上。2003年,數十名科學家對研製出的兩種艾滋病疫苗ALVAC和AIDSVAX分別進行了大規模的早期測試,結果兩種疫苗均未起到免疫作用,試驗宣告失敗。 隨後,美國和泰國的研究者把兩種失敗疫苗的聯合作為新的研究方式,採用“初免-增強”(Prime-Boost)免疫策略,讓第一株疫苗ALVAC負責刺激免疫系統,使其做好攻擊艾滋病病毒的準備,第二株疫苗AIDSVAX則加強攻擊力度,負責增強免疫發應。RV144試驗正式開始于2003年10月,試驗對象是在泰國選取的1.6萬多名年齡在18歲至30歲的志願者。其艾滋病病毒檢測均為陰性,且其感染風險與普通人群的平均水準相當。其中,一組志願者被註射了聯合疫苗,另一對照組則隻被註射了安慰劑。

最新的結果顯示,在8197名接受疫苗註射的志願者中,51人感染了艾滋病病毒,而在對照組的8198人中,有74人感染,也就是說,註射疫苗組感染風險降低了31.2%。

美國陸軍軍醫處處長埃裏克斯·庫梅克說,這是“第一個備選艾滋病疫苗成功減少艾滋病感染危險”的實例。

世界衛生組織和聯合國艾滋病規劃署9月24日發表聯合聲明表示,由美國和泰國聯合開發試驗的新型艾滋病疫苗獲得的結果“令人鼓舞”。“雖然免疫效果有限,但在統計學上顯示出降低艾滋病病毒感染風險的重要意義。”法國賽諾菲-巴斯德公司研發副總裁米歇爾·德維爾德說,“自從1983年發現艾滋病病毒以來,這是科學界首次獲得具體證據證明,研發艾滋病疫苗是可行的。”參與該研究的美國國家過敏和傳染病研究所所長安東尼·福奇(AnthonyFauci)審慎地表示,這並非“艾滋病疫苗研究的終點”。包括聯合國艾滋病規劃署、世界衛生組織等機構也都表示“謹慎的樂觀”。

路透社的報道指出,這種疫苗的局限還在于,如果人們已經感染上了艾滋病毒,即使接種了疫苗,病毒對免疫系統的破壞同樣嚴重,這意味著一旦病毒進入體內,疫苗根本沒有作用。

目前,一系列針對新疫苗的基礎研究尚未有結論。比如,針對不同的艾滋病病毒,針對不同人群,新型疫苗是否都有相同的免疫效果?新型疫苗的有效免疫期有多久?新型疫苗為何隻表現出十分有限的免疫效果?

據悉,這項試驗的具體情況將在巴黎10月召開的疫苗會議上得到進一步披露。

泰國艾滋病疫苗研究的進展,也為中國在此領域的研究帶來了希望。據了解,今年3月,由國家食品葯品監督管理局正式批準,我國自行研製的艾滋病疫苗已經在廣西正式進入Ⅱ期臨床試驗。

最新進展

2012年3月6日,古巴專家在哈瓦那宣布,古巴研製的艾滋病疫苗已在老鼠身上試驗成功,並將在近期內轉入人體試驗。

研究小組負責人恩裏克·伊格萊西亞斯在這裏召開的第29屆生物技術國際會議上向來自38個國家的600多名與會代表介紹古巴這一成果時說,他領導的小組研製的艾滋病疫苗名為HIV-1治療型疫苗,是以一種重組蛋白質為基礎,依靠遺傳工程技術研製成功的,疫苗尋求使肌體細胞對艾滋病病毒產生反應。

這種疫苗在老鼠身上的試驗已獲得成功,將于近期轉入人體試驗。人體試驗初期規模將“很小,並受到嚴密的監控”,試驗對象為“感染病毒初期”、“抗體呈陽性”的患者。

古巴全國約有1.54萬艾滋病病毒感染者,為世界上感染病毒最少的國家之一。自1986年發現首例艾滋病患者以來,古巴已有2580人死于此病。古巴衛生部官員說,古巴每年都撥款2億多美元,用于艾滋病的預防和宣傳以及艾滋病患者的治療。    

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