美洛西林鈉

美洛西林鈉是一種高效苯咪唑青黴素類抗生素,從胃腸道吸收困難,常用其鈉鹽供腸道外給藥。本品抗菌作用類似於羧苄青黴素,但其作用範圍更廣,抗菌譜也較天然青黴素廣泛。美洛西林是一種經腸道外給藥的醯脲青黴素衍生物,大劑量時有殺菌作用。美洛西林的抗菌譜基本上與氨苄青黴素和羧苄青黴素的抗菌譜相同。

  • 中文名稱
    美洛西林鈉
  • 外文名稱
    Mezlocillin sodium
  • 屬性
    藥物
  • 作用
    抗菌

基本信息

藥品名稱

美洛西林鈉

美洛西林鈉結構式美洛西林鈉結構式

化學名稱

藥品成份為美洛西林鈉,其化學名稱為(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2[3-(甲磺醯)-2-氧代-1-咪唑烷甲醯氨基]-2-苯乙醯氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]-庚烷-2-甲酸鈉鹽。

美洛西林鈉性狀美洛西林鈉性狀

藥品性狀

為白色或類白色的粉末或結晶或疏鬆塊狀物。

可溶特徵

美洛西林鈉易溶於水、甲醇、二甲基甲醯烷,難溶於乙醇,極難溶於丙酮,幾乎不溶於異丙醇、乙醚、氯仿、醋酸乙酯等。

發展過程

美洛西林鈉(Mezloeillin Sodium)是1968年聯邦德國拜爾公司在研究氨節青黴素a一氨基酞化衍生物時發現的。1977年在聯邦德國首先上市,1981年美國FDA正式批准該藥在美國上市,20世紀80年代以來先後在美國、日本、義大利、荷蘭、瑞士等國上市。本藥作為第三代半合成青黴素已在國外廣泛使用。

藥理毒理

為半合成青黴素類抗生素,對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬以及對青黴素敏感的革蘭陽性球菌均有抑菌作用,大劑量有殺菌作用。對大腸埃希菌、腸桿菌屬、肺炎桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬以及不動桿菌屬等的抗菌活性強於羧苄西林、氨苄西林;對吲哚陽性變形桿菌、銅綠假單胞菌的抗菌活性強於羧苄西林和磺苄西林;對革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌的抗菌活性與羧苄西林相似,而對糞鏈球菌的抗菌活性比羧苄西林、磺苄西林優越。對脆弱擬桿菌等大多數厭氧菌具有較好抗菌作用。

線性掃描伏安圖線性掃描伏安圖

體外試驗表明其對細菌所產生的ß-內醯胺酶不穩定。

慶大黴素、卡那黴素等氨基糖苷類抗生素聯合套用有顯著協同作用。

抗菌作用

抗菌譜

美洛西林鈉舒巴坦鈉,屬青黴類廣譜抗生素,主要對革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌及放線菌等高度敏感,如對葡萄球菌、鏈球菌及雙球菌等高度敏感;對白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、梭狀牙胞桿菌、牛放線菌、念球鏈桿菌、單核細胞增多性李司忒菌、梅毒螺鏇體、鉤端螺鏇體、淋病奈瑟菌和腦膜炎雙球菌同樣敏感;且對耐藥金黃色葡萄球菌有效。

不同掃描速度的循環伏安圖不同掃描速度的循環伏安圖

作用機制

美洛西林鈉舒巴坦鈉為美洛西林鈉和舒巴坦鈉按4∶1組成的複方製劑。美洛西林主要通過乾擾細菌細胞壁黏肽的合成,使之不能交聯而造成細胞壁的缺損,既能使細菌在生長期中細胞壁合成被抑制,又能促使細胞壁的分解,從而導致細菌死亡。這一過程發生在細菌細胞的繁殖期。細菌細胞有細胞壁,而哺乳動物的細胞無細胞壁,所以它的殺菌作用主要是針對分裂期的細胞,對細胞內細菌、潛伏的細菌及無細胞壁的微生物無任何作用,因而對人體無毒性作用。

製備方法

先用氨苄西林合成美洛西林酸,然後使美洛西林酸在乙酸酯溶媒中與鈉成鹽劑作用,析出美洛西林鈉結晶,常規方法乾燥得成品。

具體步驟:

⑴在鹼性條件下,使氨苄西林與1-氯甲醯基-3-甲磺醯基咪唑烷酮反應製得美洛西林鈉溶液,控制溶液至酸性,折出美洛西林酸結晶;

⑵將美洛西林酸結晶溶解,加入乙酸酯溶媒,控制溶液至酸性,靜止分層,將酯層洗滌後進行脫水、脫色處理,然後與鈉成鹽劑作用析出美洛西林鈉結晶,常規方法乾燥得成品。

藥代動力學

成人靜脈注射1g、2g後15分鐘平均血藥濃度分別為53.4g/ml、152g/ml,1小時後分別為12.8g/ml、47.8g/ml,6小時後已無法測得血藥濃度,血消除半衰期(t1/2)分別為39分鐘、45分鐘,6小時後給藥量的42.5%、57.9%由尿中排泄。1小時內靜脈滴注2g,滴注結束時血藥濃度為86.5g/ml,1小時後為28.3g/ml,血消除半衰期(t1/2)為40分鐘。該品在膽汁中濃度極高,1小時內滴注2g,最高可達248~1070g/ml,6小時後仍保持63.5~300g/ml,膽汁排泄率為1.65%~7.0%。

到達腦脊液的滲透率為17%~25%,蛋白結合率為42%,尿排泄率為50%~55%,膽汁消除率變化較大,從0.05%~25%(與患者肝功能有關)。其生物半衰期約為1小時,肌注約為1.5小時,小於7天的新生兒約為4.3小時。

在新生兒靜滴100mg/kg後,血藥濃度的降低較緩慢,5小時後尚可檢出。在小兒腦膜炎病例中,腦脊液內藥物濃度最高可達23g/ml。小兒膿胸,在靜脈滴注100mg/kg後,胸水中最高濃度達到6.3g/ml,而且持續時間很長。

妊娠婦女靜脈滴注1~2g,1~2小時後27%~34%轉移至臍帶血中,羊水中藥物濃度約為10mg/ml。

適應症狀

用於大腸埃希菌、腸桿菌屬、變形桿菌等革蘭陰性桿菌中敏感菌株所致的呼吸系統、泌尿系統、消化系統、婦科和生殖器官等感染,如敗血症、化膿性腦膜炎、腹膜炎、骨髓炎、皮膚及軟組織感染及眼、耳、鼻、喉科感染。

用法用量

肌內注射、靜脈注射或靜脈滴注。肌內注射臨用前加滅菌注射用水溶解,靜脈注射通常加入5%葡萄糖氯化鈉注射液或5%~10%葡萄糖注射液溶解後使用。

成人一日2~6g(2-6支),嚴重感染者可增至8~12g(8-12支),最大可增至15g(15支)。

兒童,按體重一日0.1~0.2g/kg[(1/10-2/10支)/kg],嚴重感染者可增至0.3g/kg[(3/10支)/kg];肌內注射一日2~4次,靜脈滴注按需要每6~8小時一次,其劑量根據病情而定,嚴重者可每4~6小時靜脈注射一次。

不良反應

不良反應主要有:食慾缺乏、噁心、嘔吐、腹瀉、肌注局部疼痛和皮疹,且多在給藥過程中發生,大多程度較輕,不影響繼續用藥,重者停藥後上述症狀迅速減輕或消失。少數病例可出現血清氨基轉移酶、鹼性磷酸酶升高及嗜酸性粒細胞一過性增多。中性粒細胞減少、低鉀血症等極為罕見。未見腎功能改變以及血液電解質紊亂等嚴重反應。主要影響為:

⒈血液學影響:少數患者用藥後可引起白細胞總數減少、血小板減少、嗜酸粒細胞增多。2.心血管系統的影響:少數患者靜脈給藥時偶可出現血栓性靜脈炎。

⒊中樞神經系統的影響:有報導美洛西林對中樞神經系統的潛在毒性為驚厥和神經肌肉應激性過高。這些毒性反應在腎功能下降的老年患者中尤易出現。偶見用藥時導致癲癇發作的報導。

⒋內分泌/代謝系統的影響:偶有使用美洛西林治療時出現低鉀血症的報導,尤見於癌症患者用藥中。

⒌胃腸道的影響:使用美洛西林治療後,少數患者可出現食慾減退、腹瀉等消化道症狀。

⒍腎臟/泌尿生殖系統的影響:有報導在美洛西林治療中,患者偶見出現間質性腎炎

⒎肝臟的影響:有報導在美洛西林治療中,患者可發生肝功能異常。出現血清轉氨酶(天門冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶)升高。

⒏皮膚的影響:有報導在美洛西林治療期間,少數患者可出現多種皮膚反應,如全身性皮疹、發熱、蕁麻疹、瘙癢等。

使用禁忌

青黴素類抗生素過敏者禁用。

給藥說明

⒈使用美洛西林前應注意詢問患者青黴素過敏史並注意患者有無其它過敏疾患。

⒉使用美洛西林前必須作皮膚過敏試驗。可以用青黴素G皮試液作皮試,也可以用美洛西林注射液配製皮試液,皮內注射0.05-0.1mL,20分鐘後觀察結果,皮試陽性反應者不能使用。如發生過敏性休克反應,搶救原則和方法與處理青黴素G過敏反應相同。

⒊用藥時需嚴格掌握靜脈注射時間,0.5g劑量的注射時間為15-20分鐘;早產兒和新生兒要延長輸注時間。腎功能不全病人給藥間隔時間應大於12小時。

⒋5%的葡萄糖水溶液與美洛西林合用時,在20℃以下,24小時內超過10%的美洛西林會分解。美洛西林稀釋溶液在冰櫃內保存不得超過24小時。

⒌美洛西林與酸性溶液(pH4.5以下)、鹼性溶液(pH8.0以上)有配伍禁忌。

⒍美洛西林與丁胺卡那黴素、乙胺碘膚酮、氟哌酸、非格司亭、慶大黴素、柔紅黴素、卡那黴素、哌替啶、新黴素、乙基西梭黴素等藥有配伍禁忌。

⒎藥物過量時的處理:

⑴由於無特效解毒藥,因此美洛西林鈉過量治療主要為對症及支持治療。

⑵對發生嚴重過敏反應的患者應立即治療,治療措施包括腎上腺素腸道外給藥、給氧或氣管插管以及靜脈內使用皮質類固醇。

血液透析有助於清除血液中藥物。

注意事項

⒈用藥前須做青黴素皮膚試驗,陽性者禁用。

⒉美洛西林與青黴素類藥物有交叉過敏。交叉過敏反應:對一種青黴素類抗生素過敏者可能對其他青黴素類抗生素也過敏。也可對青黴胺或頭孢菌素類過敏。對美洛西林過敏者禁用;對其它任何一種青黴素類藥物過敏者禁用。

⒊慎用於以下情況

⑴凝血功能異常患者慎用。

⑵對頭孢菌素類藥或其它過敏原過敏患者慎用。

⑶嚴重肝、腎功能障礙者慎用。

⑷有哮喘濕疹枯草熱蕁麻疹等過敏性疾病史者。

⒋使用美洛西林時,可使尿糖試驗(Clinitest法)出現假陽性;在美洛西林治療期間尿蛋白試驗結果可呈現陽性;少數患者用藥後可出現白細胞總數減少、血小板降低、嗜酸粒細胞增多;血鉀降低;血清轉氨酶(天門冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶)升高。

⒌長期用藥時應常規檢測肝、腎功能及血象;長期大劑量用藥時應監測血鉀濃度。

⒍對診斷的乾擾:⑴用藥期間,以硫酸銅法進行尿糖測定時可出現假陽性,用葡萄糖酶法者則不受影響;⑵大劑量注射給藥可出現高鈉血症;⑶可使血清丙氨酸氨基轉移酶或門冬氨酸氨基轉移酶升高。

特殊人群

孕婦及哺乳期婦女用藥

該品可透過胎盤進入胎兒血循環,並有少量隨乳汁分泌,哺乳期婦女套用該品雖尚無發生嚴重問題的報告,但孕婦及哺乳期婦女套用仍須權衡利弊,因其套用後可使嬰兒致敏和引起腹瀉、皮疹、念球菌屬感染等。

老年患者用藥

老年患者腎功能減退,須調整劑量。

相互作用

⒈氯黴素、紅黴素、四環素類等抗生素和磺胺藥等抑菌劑可乾擾該品的殺菌活性,不宜與該品合用,尤其是在治療腦膜炎或急需殺菌劑的嚴重感染時。

丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺藥可減少該品自腎臟排泄,因此與該品合用時使其血藥濃度增高,排泄時間延長,毒性也可能增加。

⒊該品與重金屬,特別是銅、鋅和汞呈配伍禁忌,因後者可破壞其氧化噻唑環。由鋅化合物製造的橡皮管或瓶塞也可影響其活力。也可為氧化劑、還原劑或羥基化合物滅活。

⒋該品靜脈輸液加入頭孢噻吩、林可黴素、四環素、萬古黴素、琥乙紅黴素、兩性黴素B、去甲腎上腺素、間羥胺、苯妥英鈉、鹽酸羥嗪、丙氯拉嗪、異丙嗪、維生素B族、維生素C等後將出現混濁。

⒌避免與酸鹼性較強的藥物配伍,pH4.5以下會有沉澱發生,pH4.0以下及pH8.0以上效價下降較快。

⒍可加強華法林的作用。

⒎與氨基糖苷類抗生素合用有協同作用,但混合後,兩者的抗菌活性明顯減弱,因此兩藥不能置同一容器內給藥。

研究發展

美洛西林鈉是一種新型半合成青黴素。在以往的文獻中其合成過程中都要使用劇毒品光氣作為反應物。今以2-咪唑烷酮為起始原料,經甲磺醯化、醯化等四步反應,合成了醯脲類青黴素美洛西林鈉。在合成過程中用氯甲酸三氯甲酯替代光氣對其重要中間體l-氯甲醯基-3-甲磺醯基-2-咪唑烷酮的合成工藝進行了改進,不僅避免了使用光氣,而且收率也從文獻值70%提高到75%。

使用說明書

【通用名】 注射用美洛西林鈉

【化學名】 (2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2[3-(甲磺醯)-2-氧代-1-咪唑烷甲醯氨

基]-2-苯乙醯氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]-庚烷-2-甲酸鈉鹽

【分子式】 C21H24N5NaO8S2

【分子量】 561.56

【規 格】 按C21H25N5O8S2計算⑴0.5g ⑵1.0g

【英文名】 MEZLOCILLIN SODIUM FOR INJECTION

【拼音名】 ZHUSHEYONG MEILUOⅪLINNA

【藥品類別】 青黴素類

【性狀】 該品為白色或類白色的粉末或結晶或疏鬆塊狀物。

【藥理毒理】 該品為半合成青黴素類抗生素,對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌

、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬以及對青黴素敏感的革蘭

陽性球菌均有抑菌作用,大劑量有殺菌作用。對大腸埃希菌、腸桿菌屬、肺炎桿菌、枸

櫞酸桿菌、沙雷菌屬以及不動桿菌屬等的抗菌活性強於羧苄西林、氨苄西林;對吲哚陽

性變形桿菌、銅綠假單胞菌的抗菌活性強於羧苄西林和磺苄西林;對革蘭陽性菌如金黃

色葡萄球菌的抗菌活性與羧苄西林相似,而對糞鏈球菌的抗菌活性比羧苄西林、磺苄西

林優越。對脆弱擬桿菌等大多數厭氧菌具有較好抗菌作用。該品體外試驗表明其對細菌

所產生的(內醯胺酶不穩定。該品與慶大黴素、卡那黴素等氨基糖苷類抗生素聯合套用有

顯著協同作用。

【藥代動力學】 成人靜脈注射該品1g、2g後15分鐘平均血藥濃度分別為53.4(g/ml、

152(g/ml,1小時後分別為12.8(g/ml、47.8(g/ml,6小時後已無法測得血藥濃度,血消

除半衰期(t1/2()分別為39分鐘、45分鐘,6小時後給藥量的42.5%、57.9%由尿中排泄。1

小時內靜脈滴注2g,滴注結束時血藥濃度為86.5(g/ml,1小時後為28.3(g/ml,血消除半

衰期(t1/2()為40分鐘。該品在膽汁中濃度極高,1小時內滴注2g,最高可達248~1070

(g/ml,6小時後仍保持63.5~300(g/ml,膽汁排泄率為1.65%~7.0%。該品到達腦脊液的

滲透率為17%~25%,蛋白結合率為42%,尿排泄率為50%~55%,膽汁消除率變化較大,從

0.05%~25%(與患者肝功能有關)。其生物半衰期約為1小時,肌注約為1.5小時,小於7

天的新生兒約為4.3小時。在新生兒靜滴100mg/kg後,血藥濃度的降低較緩慢,5小時後

尚可檢出。在小兒腦膜炎病例中,腦脊液內藥物濃度最高可達23(g/ml。小兒膿胸,在靜

脈滴注100mg/kg後,胸水中最高濃度達到6.3(g/ml,而且持續時間很長。妊娠婦女靜脈

滴注1~2g,1~2小時後27%~34%轉移至臍帶血中,羊水中藥物濃度約為10(g/ml。

【適應症】 用於大腸埃希菌、腸桿菌屬、變形桿菌等革蘭陰性桿菌中敏感菌株所致的呼

吸系統、泌尿系統、消化系統、婦科和生殖器官等感染,如敗血症、化膿性腦膜炎、腹

膜炎、骨髓炎、皮膚及軟組織感染及眼、耳、鼻、喉科感染。

用法用量 肌內注射、靜脈注射或靜脈滴注。肌內注射臨用前加滅菌注射用水溶解,靜脈

注射通常加入5%葡萄糖氯化鈉注射液或5%~10%葡萄糖注射液溶解後使用。成人一日2~

6g,嚴重感染者可增至8~12g,最大可增至15g。兒童,按體重一日0.1~0.2g/kg,嚴重

感染者可增至0.3g/kg;肌內注射一日2~4次,靜脈滴注按需要每6(8小時一次,其劑量

根據病情而定,嚴重者可每4~6小時靜脈注射一次。

【不良反應】 不良反應主要有:食慾缺乏、噁心、嘔吐、腹瀉、肌注局部疼痛和皮疹,

且多在給藥過程中發生,大多程度較輕,不影響繼續用藥,重者停藥後上述症狀迅速減

輕或消失。少數病例可出現血清氨基轉移酶、鹼性磷酸酶升高及嗜酸性粒細胞一過性增

多。中性粒細胞減少、低鉀血症等極為罕見。未見腎功能改變以及血液電解質紊亂等嚴

重反應。

【禁忌症】 對青黴素類抗生素過敏者禁用。

【注意事項】 1.用藥前須做青黴素皮膚試驗,陽性者禁用。2.交叉過敏反應:對一

種青黴素類抗生素過敏者可能對其他青黴素類抗生素也過敏。也可對青黴胺或頭孢菌素

類過敏。3.腎功能減退患者應適當降低用量。4.下列情況應慎用:有哮喘、濕疹、

枯草熱、蕁麻疹等過敏性疾病史者。5.對診斷的乾擾:⑴用藥期間,以硫酸銅法進行

尿糖測定時可出現假陽性,用葡萄糖酶法者則不受影響;⑵大劑量注射給藥可出現高鈉

血症;⑶可使血清丙氨酸氨基轉移酶或門冬氨酸氨基轉移酶升高。6.套用大劑量時應

定期檢測血清鈉。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】 該品可透過胎盤進入胎兒血循環,並有少量隨乳汁分泌,哺

乳期婦女套用該品雖尚無發生嚴重問題的報告,但孕婦及哺乳期婦女套用仍須權衡利弊

,因其套用後可使嬰兒致敏和引起腹瀉、皮疹、念球菌屬感染等。

【老年患者用藥】 老年患者腎功能減退,須調整劑量。

【藥物相互作用】 1.氯黴素、紅黴素、四環素類等抗生素和磺胺藥等抑菌劑可乾擾本

品的殺菌活性,不宜與該品合用,尤其是在治療腦膜炎或急需殺菌劑的嚴重感染時。2

.丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺藥可減少該品自腎臟排泄,因此與該品

合用時使其血藥濃度增高,排泄時間延長,毒性也可能增加。3.該品與重金屬,特別

是銅、鋅和汞呈配伍禁忌,因後者可破壞其氧化噻唑環。由鋅化合物製造的橡皮管或瓶

塞也可影響其活力。也可為氧化劑、還原劑或羥基化合物滅活。4.該品靜脈輸液加入

頭孢噻吩、林可黴素、四環素、萬古黴素、琥乙紅黴素、兩性黴素B、去甲腎上腺素、間

羥胺、苯妥英鈉、鹽酸羥嗪、丙氯拉嗪、異丙嗪、維生素B族、維生素C等後將出現混濁

。5.避免與酸鹼性較強的藥物配伍,pH4.5以下會有沉澱發生,pH4.0以下及pH8.0以上

效價下降較快。6.該品可加強華法林的作用。7.與氨基糖苷類抗生素合用有協同作

用,但混合後,兩者的抗菌活性明顯減弱,因此兩藥不能置同一容器內給藥。

【貯藏】 密封,在乾燥涼暗處保存。

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