登革熱病毒

登革熱病毒

登革熱病毒是小型黃病毒,屬于黃熱病毒屬,能引起登革熱急性傳染病,通常由在白天叮咬人的埃及伊蚊和白紋伊蚊傳播,登革熱病毒能夠引起一系列臨床症狀,包括有生命危險的失血性休克綜合征和較少見的伴有肝衰與腦病的急性肝炎。感染登革熱病毒輕則突然發熱、劇烈肌肉疼痛、骨關節痛,重則廣泛出血、迅速休克。

  • 中文名稱
    登革熱病毒
  • 外文名稱
    Dengue virus
  • 傳播媒介
    伊蚊
  • 黃病毒科
  • 黃病毒屬
  • 形狀
    球形
  • 確認時間
    1953年

發現歷史

1779年在埃及開羅、印度尼西亞雅加達及美國費城發現該病毒,並據症狀命名為關節熱和骨折熱。

1869年由英國倫敦皇家內科學會命名為登革熱。登革熱屬于黃熱病毒屬,因此又稱為黃病毒。

病毒結構

登革熱病毒為大小約50nm的有包膜病毒。在

登革熱病毒結構

4℃冰櫃中可儲存數星期,用冰凍幹燥法可以儲存數年。對紫外線比較敏感,數分鍾就可滅活。

登革熱病毒是一個多層次、足球狀的結構,缺少許多人類病毒獨有的長尖凸出。與其它病毒一樣,登革熱病毒的基因組包被在蛋白質外殼中,周圍環繞著一層脂膜。但異常的是,登革熱病毒的基因組依次被90張盔甲狀的蛋白質外殼緊緊包被。

重重包被的外殼使得登革熱病毒更難感染細胞。但病毒可以跨越這個屏障:細胞吞噬病毒並將病毒“誘騙”到脂囊泡中後,病毒膨脹,掙裂其蛋白盔甲,這樣病毒的脂膜就可與細胞的脂囊泡結合,釋放出病毒,病毒得以在細胞內增殖。

傳播途徑

登革病毒(Dengue virus, DEN)是登革熱

登革熱病毒致病機理圖解

登革出血熱/登革休克綜合征(DHF/DSS)的病原體,以埃及伊蚊和白紋伊蚊為傳播媒介,廣泛流行于全球熱帶及亞熱帶的60多個國家和地區,每年超過一億人受感染,25億以上的人受到威脅,登革病毒的傳播現已經成為熱帶、亞熱帶地區嚴重的公共衛生問題。

登革熱(dengue fever)是登革熱病毒引起的一種急性傳染病。通常由在白天叮咬人的埃及伊蚊和白紋伊蚊傳播。這種疾病最初發生在熱帶地區,通常大多是發生在這些地區的雨季,這種環境下極易滋生大量攜帶病毒的蚊子。傳染病的爆發規模越來越大,情況越來越嚴重,其中登革熱出血熱的比例也越來越大。世界衛生組織每年都收到大約500 000份登革熱病例的報告,全球每年發生5,000萬到1億例登革熱,更有24.5億人受到感染的威脅。

病毒類型

登革(Dengue)意思是得了這種病的人,由于肌肉關節疼痛,走起路來就像穿夾腳高跟鞋的女人。登革熱分為普通登革熱和出血登革熱,後者死亡率較高。登革熱病毒分化成四大家族,被病毒學家稱為DF-1、DF-2、DF-3、DF-4病毒型。

因為四個家族成員都可能發生基因變異,所以引發的病也就不隻是刻板的一種臨床類型,除典型登革熱外,還有更厲害的登革出血熱、登革休克綜合征。

臨床表現

登革熱是一種由蚊子傳播的急性病毒傳染病,其典型症狀是發燒、頭痛和關節痛等。

登革熱是熱帶地區的一種地方病。是登革熱病毒引起的一種急性傳染病,通過蚊子叮咬傳播,會出現內髒大出血。這是熱帶地區的一種地方病。通過蚊子叮咬傳播,會出現內髒大出血。高達50%的感染者出現不同程度、不同部位出血現象。預後良好,病死率為3/10000。

感染登革熱輕則突然發熱、劇烈肌肉疼痛、骨關節痛,重則廣泛出血、迅速休克,在大多數國家登革熱的死亡率大約為5%,大多發生在兒童和青壯年中。

初次感染登革病毒的人,臨床上表現為典型登革熱,不發生出血和休克;再次感染異型登革病毒時,病毒在血液中與原有的抗體結合,形成免疫復合物,激活補體,引起組織免疫病理損傷,臨床上呈現出血和休克

致病機理

經動物猴實驗,以登革病毒作初次感染,發現病毒在病毒血症前已侵入附近淋巴組織,以後迅速擴展至全身淋巴組織,病毒血症消失後,病毒仍可在白細胞等組織細胞中復製,並再次進入血迴圈中,與抗體結合形成免疫復合物。第二次感染時,組織細胞中的病毒量比初次感染時明顯增多,如將登革病毒抗體註入猴體內後,再以登革病毒攻擊,其病毒量比對照組猴(註射無登革病毒抗體的猴)高51倍。同時也發現有登革病毒抗體者的白細胞培養病毒,其白細胞內病毒復製的陽性率比無抗體者的白細胞明顯增高,以上實驗證明病毒繁殖明顯增加的原因與抗體存在有關。

血清學研究證實,登革病毒表面存在原封不動種不同的抗源決定簇,即群特異性決定簇和型特異性決定簇,群特異性決定簇為黃病毒(包括登革病毒在內)所共有,其產生的抗體對登革病毒感染有較強的增強作用,稱增強性抗體,型特異性決定簇產生的抗體具有較強的中和作用,稱中和抗體,能中和同一型登革病毒的再感染,對異型病毒也有一定中和能力。二次感染時,如血清中增強性抗體活性弱,而中和抗體活性強,足以中和入侵病毒,則病毒血症迅速被消除,患者可不發病,反之,體內增強性抗體活性強,後者與病毒結合為免疫復合物,通過單核細胞或巨噬細胞膜上的Fc受體,促進病毒在這些細胞中復製。稱抗體信賴性感染增強現象(Antibody-dependent enhancement,ADE),導致登革出血熱發生。有人發現Ⅱ型登革病毒株有多個與抗體依賴性感染增強現象有關的抗源決定簇,而其他型病毒株則無這種增強性抗原決定簇,故Ⅱ型登革病毒比其他型病毒易引起登革出血熱。

含有登革病毒的單核細胞,在登革病毒抗體的存在下大量繁殖並轉運到全身,成為免疫反應靶細胞,由活性T細胞激活單核細胞,釋放各種化學介質,激活的T細胞本身亦可釋放一系列淋巴因子。這些生物活性物質激活補體系統凝血系統,使血管通透性增加,DIC形成,導致出血和休克。患者血中組胺增高,組胺可擴張血管,增加血管通透性,Ⅰ型變態反應參與存在。登革病毒抗原與有Fc受體和病毒受體的血小板相結合,登革病毒抗體與血小板上的病毒抗原結合,產生血小板聚集、破壞,導致血小板減少,患者骨髓呈抑製,血小板生成減少。血小板減少可導致出血,還可影響血管內皮細胞的功能。免疫復合物沉積于血管壁,激活補體系統,引起血管壁的免疫病理損傷,Ⅲ型變態反應也參與發病。

疫苗研究

由于登革病毒有四個血清型,DHF/DSS的發病機製可能與ADE有關,即初次感染產生的型特異性抗體不僅對其他型別的登革病毒沒有交叉免疫保護作用,甚至在異型病毒二次感染時還可能增強病毒的感染,導致更為嚴重的DHF/DSS。因此,唯一安全有效的登革疫苗的研究戰略應該是:研製四個血清型的登革病毒疫苗,即由四種血清型登革病毒有效免疫原構成的、可以同時刺激人體產生相應抗體,並抑製四個型病毒中任何一種型別病毒的四聯多價疫苗。

登革病毒可以在蚊傳代細胞和一些動物的傳代細胞上繁殖,但病毒的產量很低,且病毒的繁殖特徵不穩定,不適合于直接研製成弱毒或滅活疫苗。而比較高產的鼠腦源性病毒,也因為異源性和毒力不穩定,而難于開發成有效的用于人類的疫苗。

國外已篩選出登革病毒1、2、3、4型的減毒活疫苗候選株,並對這些疫苗株進行了安全性和免疫效果評價。此外,一種包括4個型別登革病毒的聯合減毒活疫苗的試驗也在進行中,接種者可同時對4個型病毒產生抗體,從而可避免單一型疫苗免疫後再受另一型病毒感染時可能發生的ADE現象。

利用各種工程菌株,在體外高效表達和生產上述四個血清型的登革病毒的免疫原,以研發登革熱亞單位疫苗。研究較多的有DEN重組NS1蛋白、E蛋白和PreM-E-NS1融合蛋白、單價或多價的DNA疫苗、多種型別的嵌合疫苗以及基因工程活疫苗等。

研究進展

登革病毒疫苗的研究至2006年已有近60年的歷史,雖然有幾種登革病毒候選疫苗進入不同的研究階段,但至2006年尚無安全有效的疫苗被批準使用。

2012年9月11日,法國疫苗生產商賽諾菲—巴斯德公司研發的“CYD-TDV”活性減毒登革熱疫苗通過二期臨床試驗,相關研究報告發表在英國醫學刊物《柳葉刀》上。臨床試驗結果顯示該疫苗對3種登革熱病毒株都有預防效果,是一種安全有效的登革熱疫苗。報告還說,該公司正在對10個亞洲和拉美國家的3.1萬名兒童和青少年進行大規模的三期臨床試驗,以更好地了解該疫苗在不同流行病學環境下和在更廣泛人群中的效力。

2013年新加坡和中國科學家合作開發出對抗登革熱的新疫苗。如果臨床試驗獲得成功,它將成為首個可同時預防登革熱所有四種常見亞型的疫苗。這一研究由新加坡科技研究局下屬的新加坡免疫學組、新加坡諾華熱帶疾病研究所和中國軍事醫學科學院微生物流行病研究所合作完成。

爆發案例

2014年8月26日,多米尼加公共衛生部證實,登革熱和基孔肯亞熱疫情正在多米尼加各地蔓延,現已發現登革熱和基孔肯亞熱疑似病例近50萬例,其中54人不治身亡。

多米尼加公共衛生部有關負責人說,現已確認6975例登革熱感染病例,其中48人死亡;2014年4月暴發的基孔肯亞熱疫情蔓延更為迅猛,迄今已報告42.94萬例基孔肯亞熱疑似病例,其中6人死亡。

多米尼加的登革熱尤其是基孔肯亞熱疫情尚未得到有效控製。政府有關部門正嚴密監控疫情蔓延情況,並積極採取清除蚊蟲滋生地、噴灑葯物等防控措施,以遏製登革熱和基孔肯亞熱疫情進一步蔓延。

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