瘋牛病

瘋牛病

克羅伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)為可傳遞性中樞神經系統變性疾病中常見類型。1920年Creutzfeldt首報告1例酷似多發性硬化的剖檢病例。192l~1923年Jakob報告5例相類似症例。1923年Spielmayer將其命名為克羅伊茨費爾特-雅各布病。1929年稱之為早老性皮質紋狀體變性。1940年稱其為皮質紋狀體脊髓變性。本病多在中年以後發病,以進行性痴呆、肌陣攣、錐體束或錐體外系損傷症狀為主要臨床表現,數月至1年死亡。病理上以大腦海綿狀變性、神經細胞脫落、星形膠質細胞增生為主要改變。廣泛存在于世界各國。

症狀體征

不論散發型或家庭型(5%的CJD為家庭型),在年齡分布上相似,多發生在40歲以上,55~74歲患病最多,85歲以上也極少發病,75歲後發病率突然下降,原因不清。但從發病者中75%是75歲以上老人,僅25%發生在較年輕年齡組。

從33例分析看:男17例,女16例,家庭中有相同病例者佔30%。平均發病年齡48歲。平均病期63個月。臨床症狀(%):痴呆100,行為不正常73,肌陣攣79,其他運動障礙33,錐體外征79,視力障礙52,錐體束征49,抽搐24,頭痛6,腦神經損害6,頭暈3。

一般在腦症狀出現前有幾周至幾個月的前驅症狀,如疲勞感、納差、睡眠欠佳、情緒抑鬱、表情淡漠,有時有幻覺、妄想等。逐漸記憶缺損、視力模糊或減退。繼之病情進行性惡化,表現為進行性痴呆,出現小腦、錐體及錐體外症候,常見明顯的肌陣攣,肢體強直、無力、震顫和舞蹈樣動作。構音障礙或失語,共濟失調等。進一步惡化則呈昏迷狀,各種肌陣攣及僵直消失。絕大部分病人于起病後1年內死亡,少數可存活2年或以上。

用葯治療

所有TNDs幾乎均是不治之症,因CJD病毒不產生幹擾素,也不受幹擾素的作用和影響,任何免疫抑製劑或增強劑也對它不起作用,故目前尚無特異及有效治療葯物。今後根據基因、病機及防止Prpc轉成Prpsc方面尋找治療新方法。

飲食保健

飲食宜清淡為主,註意衛生,合理搭配膳食。

預防護理

至今尚無證據在人皮膚無損傷情況下一般接觸導致傳染患病者。研究證明外分泌物包括眼淚、鼻涕、唾液和糞便等,均無傳染性的報道,流行病學亦未發現一般醫療護理接觸CJD發病者。

基于以上情況預防重點應是嚴格處理CJD病人的腦組織、血和腦脊髓以及與病人組織體液接觸或用過的手術器械、敷料及其廢棄物,要採取嚴格消毒措施。手術器械可在高壓132℃ 60min或10%次氯酸納溶液浸泡60min共3次。或1N氫氧化鈉溶液浸泡30min,共3次。敷料和屍檢病理組織以焚燒處理為宜,取血註射器和針頭宜用一次性製品,用後應作嚴格銷毀焚燒處理為妥善。醫護接觸病人尤其取血、註射或手術要避免皮膚黏膜損傷或帶手套以免造成“自家接種”遭致傳染的危險性。

病理病因

非常規慢病毒致病因子被認為是一種淀粉樣蛋白原纖維(SAF),構成此種原纖維特殊蛋白顆粒被稱為朊病毒(PrP27-30)。這種慢病毒致病因子的性質既有病毒性傳染發病特點,又有與常規病毒不同的理化特徵和生物學特徵。

理化特徵表現為:①具有高度抗各種消毒滅活能力;②有抗高熱80~100℃滅菌能力;③具有抗紫外線和其他各種射線作用能力;④常規電鏡看不到病毒,隻有用特殊理化方法可發現原纖維和蛋白顆粒。

其生物學特徵為:①宿主間可傳遞的傳染性,潛伏期可長達數年或數十年;②病理為變性改變,可見淀粉樣斑塊和膠質增生,但無炎性反應,亦無包涵體可見;③無復發緩解病程,持續進展直至死亡;④不產生幹擾素,不受幹擾素影響,孵育過程中不受任何免疫抑製或免疫增強的影響。

現在已知此慢病毒致病因子:①在高熱132℃ 60min可滅活;②亦可在10%次氯酸鈉溶液內浸泡1h以上或1N氫氧化鈉內浸泡30min,反復3次即可滅活。

疾病診斷

臨床診斷CJD時,應與Alzheimer病、皮質下動脈硬化性白質腦病(Binswager病)、多梗死痴呆、多灶性白質腦病、進行性核上性麻痹、橄欖腦橋小腦萎縮、腦囊蟲、肌陣攣性癲癇等相鑒別。

檢查方法

實驗室檢查:

1.血尿便常規、生化、肝腎功能均無異常所見。

2.腦脊液細胞和蛋白多數在正常範圍,少數病例蛋白輕度升高。雙向電泳可見異常蛋白,但體液免疫和細胞免疫均無陽性反應。利用免疫方法檢測腦脊液中14-3-3腦蛋白,總敏感度為96%,其特異性為80%,值得註意的是對進行性痴呆,而近期無腦梗死的患者,其特異性可高達99%,提示14-3-3腦蛋白測定對CJD具有極高的診斷價值。

3.血清S100蛋白的診斷價值  血清S100蛋白濃度測定,對CJD診斷特異性達到81.1%,敏感性為77.8%。在肯定或很可能是CJD的患者中,血清S100蛋白濃度顯著不同于其他疾病。

其他輔助檢查:

1.腦電圖檢查  腦電圖改變被認為是臨床診斷CJD的重要根據,疾病的不同時期,腦電改變也不盡相同。在早期病例腦電圖隻表現為輕度異常或α波減少、慢波異常,僅為廣泛存在的非特異性慢波,兩側半球可有若幹差別,無特征性意義。病情發展中晚期則出現在低波幅慢活動背景上出現0.5~1s周期性棘波,尖波或三相波發放,構成CJD特征性腦電圖所見;極期則呈現特異性的周期性同步放電(periodic synchronous discharge,PSD)。特別連續多次描記腦電特征性所見,對臨床診斷有重要意義。

2.頭顱影像學檢查  通常在早期頭顱CT無異常所見。病情進展快至中晚期可見腦溝變寬,腦室中度擴大,腦萎縮,MRI可見皮質萎縮明顯白質無特殊所見,排除其他各種局灶性腦病,有助于臨床診斷。

3.正電子腦掃描(PET)  可見顳葉代謝率降低或兩半球不對稱。

4.腦活檢  特征性光鏡和電鏡所見對臨床確診具有重要意義。

並發症

病變損害皮質、底節、丘腦、小腦、腦幹甚至脊髓前角等廣泛中樞神經系統,由于精神、意識、智慧型障礙,導致可以出現各系統功能失調及障礙,如延髓麻痹可致進食困難、嗆咳、肺部感染;腦幹病變也可影響心血管功能;長期癱瘓臥床引致褥瘡等。

預後

本病長期潛伏(數年至30年)短病程,即發病後進展快,持續性進展,多在數月至1年內死亡,少數亦在2年內死亡,極個別報告幾年病程者,無特效療法。預後極差。

發病機製

1982年Prusiner提出CJD系由一種特殊的,具有感染性質的蛋白質-朊蛋白(Prion Protein,PrP)所引起,從而否定了多年前Gajdusek所倡導的非尋常慢病毒感染學說。

PrP系一種單基因編碼的糖蛋白,由253個氨基酸組成(鼠為254個氨基酸組成)。位于人的第20號染色體短臂上,可譯架構由一個外顯子組成。在N的末端的附近由富有脯氨酸和甘氨酸的短肽5次反復。正常中樞神經細胞表面也存在朊蛋白,稱此為PrPc。分子量為30~33KD,其空間構象主要為α-螺旋狀結構,蛋白酶K可以溶解。而異常PrP被稱作為PrPsc,PrPES或PrPCJD。與PrPc截然不同。分子量為27~30KD,其空間構象近40%為β層狀折疊。PrPSC數次的集結,則形成直徑為10~20nm,長度100~200nm的物質,這種物質可能就是早期發現的羊瘙癢病相關原纖維(scrapic-associated-fiber,SAF)和朊蛋白質粒(prion liposome)。它不能被蛋白酶K所消化。PrPSC大量沉積于腦內,能摧毀自身的中樞神經系統,造成大腦廣泛的神經細胞凋亡、脫失,形成海綿狀腦病。

PrPSC是怎樣進入中樞神經系統,又是怎樣從正常的PrPc轉變為異常的PrPSC,其詳細途徑和機製仍在研究中。不過,不同類型的CJD,其發生機製也不盡相同;一般來說,醫源性CJD為傳遞感染,即將被PrPSC污染的組織或器械,通過腦深部電極檢查、顱腦手術、硬腦膜移植、以及反復接受從垂體提取的生長激素或性激素肌註等,經過長達數年至數十年的復製而發病。家族性CJD則為PrP基因突變,即自體PrPc自發的發生結構改變,從而產生大量PrPSC,導致中樞神經系統變性。而散發性CJD可能為體細胞突變的結果。

這種異常朊蛋白在體內沉積可受若幹因素影響,而左右其發病及臨床表現。曾有人提出PrPSC是通過“內源性神經毒”的作用,才使神經細胞大量凋亡和脫失。所謂“內源性神經毒”,包括興奮性氨基酸、各種細胞因子、自由基和一氧化氮等。PrPSC可能刺激神經膠質細胞分泌諸多的細胞因子、一氧化氮和自由基。自由基增多反過來又可以破壞神經元的正常功能,而產生神經細胞凋亡。不過,在諸多的影響發病因素當中,起著主要、關鍵和直接作用的,莫過于基因的點突變和插入性突變。在散發性CJD中密碼子129(ATG-GTG)。180(GTC-ATC),210(GAG-AAG),208(CGC-CAC)位點突變時,直接影響CJD的臨床表現與經過。這些事實,可以通過PrP基因檢測得到證實。

病理改變:

1.大體所見  其大體所見,取決于病程長短,CJD可早于發病後數周內死亡,還可以遲至發病後數年或更長時間死亡。通常于病後10個月內死亡。病程短者目視基本正常。病程長者,腦重減輕。有人報告一病程9年的CJD,剖檢時腦重僅575g。此時,腦溝變寬,腦回變窄。割面除進一步證明腦皮質、底節萎縮外,腦室呈對稱性擴大。腦幹、小腦、脊髓面板基本正常。CJD腦萎縮特點是對稱性大腦萎縮。極嚴重病例可有紋狀體、丘腦萎縮,大腦白質通常目視正常。

2.鏡下主要改變

(1)海綿狀變性:主要位于大腦灰質,嚴重者紋狀體、腦幹以及小腦分子層也可出現。大腦灰質深層呈多數小空泡,圓形、橢圓性、不規則形等,有的互相融合。小者直徑僅1~2μm,大者可達50μm,早期僅見于大腦灰質深層,嚴重者可延及大腦灰質全層。這種小空泡往往位于神經細胞或膠質細胞周圍,很少位于神經細胞內。海綿狀變性多與神經細胞脫失、星形膠質細胞增生並存。急性發病、進展迅速者海綿狀變性較慢性發病和進展緩慢者為重。

(2)神經細胞脫失:大腦灰質神經細胞呈彌散性脫失,以第3層和第5層最為明顯,枕葉尤為突出。丘腦背內側核、前核、外側核細胞脫失也相當嚴重。尾狀核、殼核、帶狀核改變程度與丘腦內側核相似。蒼白球、丘腦下核、乳頭體改變輕微。海馬Sommer區不受侵犯。多數CJD小腦有改變,其中,顆粒層細胞脫失程度重于Purkinje細胞。小腦諸核細胞正常,偶可見齒狀核輕微改變。病程長者Purkinje細胞可有魚雷樣結構形成。腦幹除橋核外均正常。紅核、黑質、網狀核及腦神經核正常。前角細胞可呈現單純性萎縮,染色質溶解或凝集,而前角細胞脫失並不明顯。病程越長神經細胞脫失也越重。反之,在迅速死亡或僅僅是腦活檢的症例,很難判定是否有神經細胞脫失,特別是在海綿狀變性不明顯的標本中,尤為困難。

(3)膠質細胞增生:不論是急性經過或慢性進行性的症例,膠質細胞增生均十分突出,以星形膠質細胞為主,病程長經過緩慢者尤為突出。但其增生程度並非與神經細胞脫失相平行,有時尚可見到肥飽細胞和胞漿不規則的星形膠質細胞。通常看不到小膠質細胞增生、膠質結節和神經細胞被吞噬現象。

(4)白質改變:在慢性經過和病程較長的CJD,往往能看到大腦白質、海馬繳、穹窿和視神經改變輕微。脊髓後根節、周圍神經和自主神經均正常。

(5)淀粉樣斑塊:主要存在于小腦分子層,其次是齒狀核、頂葉、海馬、杏仁核、Coll核、三叉神經脊核和脊髓後角。淀粉樣斑塊中心部由無結構或顆粒狀、大小不等、被PAS著染的物質組成。剛果紅亦可著染。CJD病程短于6個月者,不能看到這種斑塊,長于15個月的散發性CJD及家族性CJD腦內可以見到淀粉斑塊。

3.電鏡所見  突出改變是神經細胞突起的終末端及突觸膜隙不清,突觸小泡明顯減少。CJD的典型所見為界膜狀空泡變性(membrane bound vacuole)。神經細胞胞漿內染色體減少或消失,脂褐素堆積,髓鞘變薄、軸漿空化。星形膠質細胞增生,其胞漿內可見大量的次級溶酶體,偶可見到Rosenthal纖維。淀粉樣斑塊由7~10nm大小、放射狀物質組成。混有10~100nm大小的濃染的顆粒。偶可見壞變的神經細胞突起和星形膠質細胞突起散在于此斑塊內。

4.免疫組織化學  免疫組織化學染色,套用于朊蛋白感染疾病的診斷,無疑是一很大的貢獻。以PrP抗血清為第一抗體,發現與證實PrP在中樞神經系統的存在與分布,並以此陽性結果區別于其他原因所引起的

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