氯酶素類抗生素

氯酶素類抗生素

氯酶素類抗生素是一種由委內瑞拉鏈酶菌(Streptomyces venezuela)中分離提取的廣譜抗生素。現在臨床上主要用于上述感染性疾病和傷寒的治療,但在套用中要嚴格掌握適應症,使用合理劑量,嚴密監測毒性,達到安全有效用葯的目的。

  • 中文名稱
    氯酶素類抗生素
  • 外文名稱
    chloram phenicols
  • 類    別
    抗生素
  • 包    括
    氯酶素、甲碸酶素

簡介

一種由委內瑞拉鏈酶菌(Streptomyces venezuela)中分離提取的廣譜抗生素。對許多需氧革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌、厭氧的擬桿菌、立克次氏體、衣原體及菌質體都有抑製作用,尤其對沙門氏菌屬、流感桿菌和擬桿菌屬等有良好的抗菌能力。氯酶素于1947年首次分離成功,次年開始用化學方法合成,當時被作為一種療效較好的抗生素用于治療傷寒、立克次氏體病及其他感染性疾病,但不久即發現少數病人套用氯酶素後出現再生障礙性貧血。這是一種因葯物造成的病人骨髓造血功能障礙的嚴重並發症,因此該葯在臨床的廣泛套用受到限製。但自70年代以來,對氨苄青酶素耐葯的流感桿菌和脆弱擬桿菌引起的感染被認識並逐漸增多,臨床治療較困難,而氯酶素對這類感染有較好療效,所以氯酶素在臨床治療中的地位又有了新的評價,認為氯酶素雖有骨髓毒性,但隻要合理使用仍是一種很有價值的抗生素。現在臨床上主要用于上述感染性疾病和傷寒的治療,但在套用中要嚴格掌握適應症,使用合理劑量,嚴密監測毒性,達到安全有效用葯的目的。

化學結構

氯酶素的化學結構含有對硝基苯基、丙二醇與二氯乙酰胺三個部分(見圖),其抗菌活性主要與丙二醇有關。

理化性質及劑型

氯酶素為白色至微黃色細針狀或片狀結晶,無臭,味極苦,難溶于水,易溶于乙醇、丙酮,微溶于苯與石油醚。幹燥狀態下可保持抗菌活性5年以上,飽和水溶液在冰櫃中或室溫避光條件下可保持活力數月,鹼性環境易破壞其抗菌活性,對熱很穩定。氯酶素琥珀酸酯的鈉鹽在水中溶解度大,宜作為註射製劑,其餘酯化物因除去苦味,可製成宜于兒童服用的混懸劑或粉劑。

抗菌範圍

氯酶素具有廣譜抗菌作用。在需氧革蘭氏陽性細菌中,對草綠色鏈球菌、白喉桿菌、炭疽桿菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等均敏感,對D組鏈球菌則相對不敏感;在需氧革蘭氏陰性菌中,對流感桿菌、志賀氏菌屬、百日咳桿菌、淋球菌及腦膜炎球菌均有良好抗菌作用,對沙門氏菌屬、大腸桿菌屬、奇異變形桿菌、霍亂弧菌等亦敏感,而對粘質塞拉蒂(原譯沙雷)氏菌、腸桿菌屬、克雷伯氏肺炎桿菌則不甚敏感。許多厭氧菌包括消化球菌、消化鏈球菌、產氣莢膜桿菌、梭形桿菌屬、脆弱擬桿菌等均能被其抑製。此外,對大部分立克次氏體、衣原體和菌質體均有效,但對綠膿桿菌、吲哚陽性變形桿菌、結核菌、真菌、病毒及原蟲則均無抑製作用。氯酶素經過長期臨床套用,各類細菌可不同程度地對其產生耐葯性,但是耐葯的程度則是因地因時而異。耐葯性產生的主要機理是菌體內帶有耐葯遺傳基因的質粒介導產生了氯酶素乙酰轉換酶,使氯酶素中丙二醇基因的3-羥位乙酰化,氯酶素因此不能與細菌核糖體的 50S亞基結合而失去活性。這種耐葯遺傳基因還可通過結合或移位等方式傳遞給同屬或不同屬的敏感菌使其變為耐葯菌,不過,已獲得耐葯性的菌株,在停用葯物一段時間後,其耐葯性可以消失而重新變為敏感菌。

作用機理

細菌細胞的70S核糖體是合成蛋白質的主要細胞成分,它包括50S和30S兩個亞基。氯酶素通過可逆地與50S亞基結合,阻斷轉肽酰酶的作用,幹擾帶有氨基酸的胺基酰-tRNA終端與50S亞基結合,從而使新肽鏈的形成受阻,抑製蛋白質合成。由于氯酶素還可與人體線粒體的70S結合,因而也可抑製人體線粒體的蛋白合成,對人體產生毒性。因為氯酶素對 70S核糖體的結合是可逆的,故被認為是抑菌性抗生素,但在高葯物濃度時對某些細菌亦可產生殺菌作用,對流感桿菌甚至在較低濃度時即可產生殺菌作用。

體內代謝

氯酶素在胃腸道吸收良好,口服後1~2小時在血中即可達最高濃度。葯物在體內容易進入心包液、胸液、關節腔液、眼房水及腦脊液。眼局部滴用可使房水內葯物達到有效抑菌濃度,故氯酶素常製成滴眼劑使用。正常腦脊液內的葯物濃度可達血濃度的40~65%,當腦脊液有炎症時其濃度可與血葯濃度近似。由于氯酶素的親脂性強,腦組織中的濃度可達血葯濃度的9倍,因此,氯酶素特別宜于治療細菌性腦膜炎與腦膿腫。 氯酶素進入人體後90%以上在肝內與葡萄糖醛酸結合形成代謝產物,此代謝產物無毒亦無抗菌活性,主要由腎髒腎小管分泌排出,當腎功能不良時,此代謝物在體內含量將增加,但因其無毒故不必減小氯酶素用量。體內具有抗菌活性的部分約為10%,此遊離氯酶素經腎小球濾過排出,其含量雖不甚高,但其濃度仍超過敏感細菌的所需治療濃度,故可用于治療泌尿等感染。當有肝功能不良時,體內的遊離葯物濃度可明顯增高,產生毒副作用的可能性亦顯著增大,故需嚴密監測血葯濃度並及時減小劑量。氯酶素的半衰期為1~4.5小時(平均3小時),嬰幼兒的半衰期較成年人長。蛋白結合率約為50~60%。氯酶素酯化物在體內水解不完全,個體間差異亦大,其血葯濃度一般較氯酶素低。氯酶素琥珀酸酯肌註給葯吸收不好,血葯濃度? 毒副作用 主要有以下幾類:①血液系統再生障礙性貧血是最嚴重的一種,多在用葯後2~8周發生,死亡率超過50%。表現為不可逆地全部血細胞減少,多因出血、感染等因素死亡。其發生與用葯劑量無固定關系,發病機理尚不清,可能與遺傳有關。另一種為中毒性骨髓抑製,臨床表現貧血或伴有白細胞、血小板減少。其發生與用葯劑量密切有關,當血葯濃度超過 25μg/ml時容易產生此並發症,但停葯後可恢復。其發病機理是骨髓細胞線粒體合成蛋白質的功能受到暫時抑製。②灰嬰綜合征。早產兒及新生兒接受大劑量氯酶素後引起的一種全身迴圈衰竭,表現腹脹嘔吐、皮膚蒼白、紫紺、迴圈及呼吸障礙,常在發病數小時後死亡。其發病機理是早產兒或新生兒的肝髒葡萄糖醛酸的結合能力不足和腎小球濾過氯酶素的能力低下,使體內的遊離氯酶素濃度顯著增高,直接抑製細胞線粒體的氧化磷酸化過程。③消化系統。常有輕微惡心、嘔吐、腹瀉、納差等。④神經系統。少數病人可出現視神經炎或伴有周圍神經炎。極少病人有頭痛、抑鬱、精神障礙

臨床用葯

由于氯酶素可引起嚴重的毒副作用,故臨床僅用于敏感傷寒菌株引起的傷寒感染、流感桿菌感染、重症脆弱擬桿菌感染、腦膿腫、肺炎鏈球菌腦膜炎球菌性腦膜炎同時對青酶素過敏的患者。套用時療程避免過長,既往有葯物引起血液學異常病史的病人應禁用。所有套用氯酶素治療的病人在開始治療時必須檢查白細胞、網織細胞與血小板,並每3~4天復查一次,若出現白細胞減少應立即停葯。嬰幼兒套用氯酶素應十分謹慎,除非無其他葯物替代而必須使用時方考慮,有條件時可進行血葯濃度監測。 甲碸酶素氯酶素是同一類抗生素,僅是氯酶素苯環上的硝基為一甲碸基所取代,其抗菌譜與氯酶素相似。甲碸酶素主要從腎髒排泄,尿中活性濃度較氯酶素高,故腎功能不良時需減小劑量。雖然也有血液系統毒性,但均為可逆性變化,不出現再生障礙性貧血。有的國家認為其療效優于氯酶素,但中國認為療效並不優于氯酶素。

註意事項

氯酶素類抗生素

chloram phenicols

氯酶素廣譜抗生素,由于其對血液系統的毒性較大,故已較少用。外用其滴眼劑防治眼部感染。註意:①主要不良反應有粒細胞及血小板減少再生障礙性貧血等。②久用可致視神經炎、共濟失調二重感染等。③有時有消化道反應。④新生兒可致灰嬰綜合症,故禁用。⑤精神病人可致嚴重反應,故禁用。⑥肌註易致嚴重反應。甲碸酶素抗菌譜與氯酶素相似,且不會出現再生障礙性貧血。但是腎功能不良時需減小劑量。兒童可服用無味氯酶素

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