氯喹

氯喹

經氯奎作用,瘧原蟲的核碎裂,細胞漿出現空泡,瘧色素聚成團塊。已經知道喹並不能直接殺死瘧原蟲,但能幹擾它的繁殖。本品與核蛋白有較強的結合力,通過喹啉環上帶負電的7-氯基與DNA的鳥嘌呤上的2-氨基接近,使氯喹插入到DNA的雙螺旋兩股之間。

  • 中文名稱
    氯喹
  • CAS no
    54-05-7
  • 分子式
    C18H26ClN3
  • 分子量
    319.87

基本資料

葯物名稱:氯喹

分子式:C18H26ClN3

分子量:319.87

CAS no:54-05-7

英文名稱:Chloroquine

葯物說明: 片劑:每片含磷酸氯喹0.075g;0.25g。註射液:每支129mg(鹽基80mg)(2ml);250mg(鹽基155mg)(2ml)。 復方磷酸氯喹片(復方止瘧片)每片含磷酸氯喹110mg(鹽基66mg)和磷酸伯氨喹8.8mg(鹽基5mg)。1日1次,每次口服6片,連服3日。

功用作用

本品及其他4-氨基喹啉類抗瘧葯(如哌喹,氨酚喹等)主要對瘧原蟲的紅內期起作用,可能系幹擾了瘧原蟲裂殖體DNA的復製與轉錄過程或阻礙了其內吞作用,從而使蟲體由于缺乏氨基酸而死亡。 本品能有效地控製瘧疾症狀發作。對紅外期無作用,不能阻止復發,但因作用較持久,故能使復發延後(惡性瘧因無紅外期,故能被根治)。對原發性紅外期無效,對配子體也無直接作用,故不能作病因預防,也不能阻斷傳播。

目前臨床發現有相當一部分惡性瘧原蟲對本品產生了耐葯性,使本品療效降低,因此在很多情況下需改用其它抗瘧葯或聯合用葯。

本品口服後,腸道吸收快而充分,僅8%經糞便排出。服葯後1~2小時血濃度即達高峰,t1/2為48小時。能貯存于內髒組織中,可在紅細胞內濃集,大部在肝內代謝,排泄較慢,故作用持久。

套用

本品主要用于治療瘧疾急性發作,控製瘧疾症狀。還可用于治療肝阿米巴病、華支睾吸蟲病、肺吸蟲病、結締組織病等。另可用于治療光敏性疾患,如日曬紅斑症

用法用量

(1)口服,控製瘧疾發作,首劑1g,第2、3日各服0.5g。如與伯氨喹合用,隻需第1日服本品1g。小兒首次16mg/kg(高熱期酌情減量,分次服),6~8小時後及第2~3日各服8mg/kg。肌內註射,1日1次,每次2~3mg/kg,靜脈滴註:臨用前用5%葡萄糖註射液或0.9%氯化鈉註射液500ml稀釋後緩慢滴註,每次2~3mg/kg。

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(2)瘧疾症狀抑製性預防,每周服1次,每次0.5g。小兒每周8mg/kg。

(3)抗阿米巴肝膿腫 每1、2日,每日2~3次,每次服0.5g,以後每日0.5g,連用2~3周。

(4)治療結締組織病 對盤形紅斑狼瘡及類風濕性關節炎,開始劑量1日1~2次,每次0.25g,經2~3周後,如症狀得到控製,改為1日2~3次,每次量不宜超過0.25g,長期維持。對系統性紅斑狼瘡,用皮質激素治療症狀緩解後,可加用氯喹以減少皮質激素用量。

註意事項

(1)服葯後可有食欲減退、惡心嘔吐、腹瀉等反應;還可出現皮膚瘙癢、紫癜、脫毛、毛發變白,濕疹和剝脫性皮炎、牛皮癬;頭重、頭痛、頭昏、耳鳴、眩暈、倦怠、睡眠障礙、精神錯亂、視野縮小、角膜及視網膜變性等。

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(2)有時可見白細胞減少,如減至4000以下應停葯。

(3)本品無收縮子宮作用,但可能使胎兒耳聾、腦積水、四肢缺陷,故孕婦忌用。

(4)對少數病人,可引起心律失常,嚴重者可致阿-斯綜合征,值得重視,若不及時搶救,可能導致死亡。

(5)長期使用,可產生抗葯性(多見于惡性瘧)。如用量不足,惡性瘧常在2~4周內復燃,且易引起抗葯性。

(6)本品對角膜和視網膜有損害,因此長期服用本品治療以前,應先作眼部詳細檢查,排除原有病變,60歲以上患者宜勤檢查,以防視力功能損害。長期維持劑量每日以0.25g或其以下為宜,療程不超過1年。

葯理作用

經氯奎作用,瘧原蟲的核碎裂,細胞漿出現空泡,瘧色素聚成團塊。已經知道喹並不能直接殺死瘧原蟲,但能幹擾它的繁殖。本品與核蛋白有較強的結合力,通過喹啉環上帶負電的7-氯基與DNA的鳥嘌呤上的2-氨基接近,使氯喹插入到DNA的雙螺旋兩股之間。與DNA形成復合物,從而阻止DNA的復製與RNA轉錄。氯喹還能抑製磷酸摻入瘧原蟲的DNA與RNA,由于核酸的合成減少,而幹擾瘧原蟲的繁殖。用同位素標記氯喹的實驗證明,受感染的紅細胞能使氯喹大量積聚其內,原蟲的食物泡和溶酶體是其濃集的部位。氯

瘧原蟲瘧原蟲

喹濃集的量與食物泡內的pH有關,食物內的pH為酸性(分解血紅蛋白最適pH為4),可導致鹼性葯物氯喹的濃集,該葯的濃集又消耗了食物泡內的氫離子,因此更提高了食物泡內的pH值,使消化血紅蛋白的血紅蛋白酶受損失,瘧原蟲不能消化所攝取的血紅蛋白,導致瘧原蟲生長發育所必需的氨基酶缺乏,並引起核糖核酸崩解,此外,氯喹還能幹擾脂肪酸進入磷酯,控製谷氨酸脫氫酶己糖激酶等。近年來有人認為氯喹對瘧原蟲的早期作用是引起瘧色素的凝集。瘧色素的主要成分是鐵原卟啉Ⅸ(FP),可以損害紅細胞,並與氯喹形成復合物來介導氯喹的化療作用。推測原蟲體內具有一種或多種受體,即"FP結合物",可能是一種白蛋白,可與FP結合,形成無毒性的復合物,使原蟲生物膜免受FP的損害。氯喹的作用機理可能是將"FP結合物"與FP分開,並形成有毒性氯喹-FP復合物,從而發揮其抗瘧作用。由于受體改變,使氯喹失去應有的作用,這可能是瘧原蟲對氯喹產生抗葯性的原因之一。氯喹主要作用于紅內期裂殖體,經48~72小時,血中裂殖體被殺滅。本品對間日瘧的紅外期無效,故不能根治間日瘧。惡性瘧則可根治。氯喹對紅前期無效,對配子體也無直接作用,故不能作病因預防及中斷傳播之用。

葯代動力學

氯喹口服後,腸道吸收快而充分,服葯後l~2小時血中濃度最高。約55%的葯物在血中與血漿成分結合。血葯濃度維持較久,T1/2為2.5~10日。氯喹在紅細胞中的濃度為血漿內濃度的10~20倍,而被瘧原蟲侵入的紅細胞內的氯喹濃度,又比正常的高約25倍。氯喹與組織蛋白結合更多,在肝、脾、腎、肺中的濃度高于血漿濃度達200~700倍。在腦組織及脊髓組織中的濃度為血漿濃度的10~30倍。氯喹在體內的代謝轉化是在肝中進行的,其主要代謝產物是去乙基氯喹,此物仍有抗瘧作用。小部分(10~15%)氯喹以原形經腎排泄,其排泄速度可因尿液酸化而加快,鹼化而降低。約8%隨糞便排泄,氯喹也可由乳汁中排出。

適應症

用于治療惡性瘧、間日瘧及三日瘧。也可用于治療腸外阿米巴病結締組織病、光敏感性疾病(如日曬紅斑)等。本品主要本品主要用于治療瘧疾急性發作,控製瘧疾症狀。不能阻止復發,但因作用較持久,故能使復發延後。也不能作瘧疾的預防和阻斷傳播。對惡性瘧疾有根治效果,但近年來發現有某些瘧疾對本品產生抗葯性,使療效降低,因而需改用其他抗瘧葯或採用聯合用葯。還可用于治療肝阿米巴病、華支睾吸蟲病、肺吸蟲病、結締組織病等。另可用于治療光敏性疾患,如日盼紅斑症。

不良反應

1.本品用于治療瘧疾時,不良反應較少,口服一般可能出現的反應有:頭昏頭痛眼花食欲減退、惡心、嘔吐腹痛腹瀉皮膚瘙癢皮疹耳鳴煩躁等。反應大多較輕,停葯後可自行消失。

2.在治療肺吸蟲病、華支睾吸蟲病結締組織疾病時,用葯量大,療程長,可能會有較重的反應,常見者為對眼的毒性,因氯喹可由淚腺分泌,並由角膜吸收,在角膜上出現彌漫性白色顆粒,停葯後可消失。

華支睾吸蟲病

3.本品可在視網膜聚集,久服可致視網膜輕度水腫和色素聚集,出現暗點,影響視力,常為不可逆。

4.氯喹還可損害聽力,妊娠婦女大量服用可造成小兒先天性耳聾,智力遲鈍等。

5.氯喹偶可引起竇房結的抑製,導致心律失常、休克,嚴重時可發生阿斯綜合征,而導致死亡。

6.本品尚可導致葯物性精神病、白細胞減少、紫癜、皮疹、皮炎、光敏性皮炎乃至剝脫性皮炎、牛皮癬、毛發變白、脫毛、神經肌肉痛等。

7.溶血、再障、可逆性粒細胞缺乏症、血小板減少等較為罕見。

可引起胃腸道反應:惡心嘔吐,食欲不振,腹脹,腹瀉。搔癢,剝脫性皮炎,頭痛,眩暈,耳鳴,嗜睡。白細胞減少,紫癜,脫發。個別病例肌肉無力,驚厥,心律失常,精神失常或錯亂,抑鬱。劑量過大時引起視網膜病,失明,抽搐,心源性虛脫,心髒停博,房室傳導阻滯,呼吸停止乃至死亡。周圍神經炎,停葯後症狀消失。有發生下肢痙攣性錐體綜合征者。在兒童青年人可見有錐體外系統症狀,表現為不隨意運動,如眼球異常運動、牙關緊閉、斜頸、扭轉性肌張力障礙,常出現在服常用劑量後幾小時之內。可見有軟齶粘膜色素沉著(周身色素沉著的一部分),口腔炎,有時為口腔頰部粘膜潰瘍。有發生再生不良性貧血者。視網膜病是重要的不良反應,臨床典型表現為"靶中心眼(Bull'seye)",即視網膜中心凹是完整的,周圍繞有脫色素環,並被散在的色素增多

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視網膜病

區所包圍。此時視網膜血管收縮,周圍的視網膜色素上皮細胞有變化及視神經萎縮。在早期可見視網膜黃斑部色素上皮細胞改變,外圍視網膜病變可能是首先的表現。另一征候是單側黃斑旁水腫。也可發生閱讀困難、暗點、怕光、閃光及視力銳敏度減低。氯喹所致的視網膜病的預後是嚴重的,早期停葯可改善,繼續用葯則惡化,視力進行性減退。有發生破裂性視網膜剝離、雙顳側偏盲者。長期服葯可發生復視及調節機能喪失,但是可逆的。氯喹及其同類葯物可引起角膜病變,因為角膜上皮細胞有高濃度的葯物蓄積。裂隙燈檢查,發現角膜有彌漫性散在的點狀混濁,有時在角膜中心下部呈條狀混濁,在基質上見有粗的黃綠色線條。停止治療後,角膜病變常是可逆的。耳的並發症是罕見的,大劑量時可發生耳鳴或神經性耳聾,常是不可逆的,多在治療幾周後耳聾才明顯。 皮膚

此葯可致皮膚損傷及多種類型皮疹,對日光敏感及光過敏性皮炎。此葯可使遲發性皮膚卟啉症患者誘發一過性周身性反應伴有明顯的卟啉尿及AST升高。很少見有軟齶、面部、脛骨前皮膚出現藍黑色色素沉著伴視網膜病,指甲床呈棕色並伴有藍灰色條紋,在肩、頸部及眼周圍有暗灰色色素沉著。有時也可出現皮膚脫色,頭發、眼眉及眼毛脫落,口腔粘膜紅斑伴水皰及潰瘍。

用葯禁忌

1.肝腎功能不全、心髒病、重型多型紅斑、血卟啉病、牛皮癬及精神病患者慎用。

2.本品可引起胎兒腦積水、四肢畸形及耳聾,故孕婦禁用。妊娠初期用可致畸,孕婦忌用。因氯喹及其同類葯物在肝內蓄積,有肝病者套用時應小心。此葯對卟啉症患者特別危險。對缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶患者發生溶血的危險性極大。兒童對此葯的毒性特別敏感。此葯可使牛皮癬發作加重或促使有牛皮癬史者再發作。

相互作用

①本品與保泰松同用,易引起過敏性皮炎;

②與氯丙嗪合用,易加重肝髒損害;

青酶胺

③本品對神經肌肉接頭有直接抑製作用,鏈酶素可加重此副作用;

洋地黃化後套用本品易引起心髒傳導阻滯;

⑤本品與肝素或青酶胺合用,可增加出血機會;

⑥本品與伯氨喹合用可根治間日瘧。氯喹、伯氨喹及氨苯碸合用可防止缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶患者發生溶血性貧血。

1.與伯氨喹合用時,部分患者可產生嚴重心血管系統不良反應,如改為序貫服用,效不減而不良反應降低。

2.與氯丙嗪等對肝有損傷的葯物合用可加重肝髒負擔;與保泰松合用,易引起過敏性皮炎;與氯化銨合用可加速排泄而降低血中濃度;須註意。

相關信息

據《科學》雜志線上報道,近日,在非洲馬拉維,科學家實驗證實一種抗瘧疾葯物--氯喹在抗寄生蟲治療中依然有效。在此之前,曾有研究說,引起瘧疾的寄生蟲--惡性瘧原蟲因對氯喹產生了抗葯性,而使後者形同虛設。

《科學》《科學》

研究人員日前在《新英格蘭醫學雜志》上發表文章說,在對馬拉維商業中心--布蘭泰爾的80個沒有並發症的瘧疾病例進行治療時,氯喹治愈了79名患者。

氯喹曾經是一種抗瘧疾的奇跡葯物;由于廉價、使用方便和副作用小曾在歐洲南部和美國南部根除疾病方面扮演重要角色。但人們也為氯喹的廣泛套用付出了高昂的代價,上世紀70年代和80年代,在南美、亞洲蔓延並迅速波及整個非洲的瘧疾產生了抗葯性,很快人們對瘧疾便無計可施。

馬拉維是正式改變瘧疾治療方針的首批國家之一--1993氯喹

硫酸羥氯喹片

在馬拉維被棄用。沒有人認為氯喹會再對瘧疾起作用,但幾年前,科學家對瘧疾抗葯物分子機製的分析使情況發生了突變,在很多國家,瘧疾的抗葯性消失了。經過對成人瘧疾患者進行葯物治療實驗,發現葯物可以清除寄生蟲。這項新的研究是美國巴爾的摩市馬裏蘭大學醫學院瘧疾研究專家MiriamLaufer和ChristopherPlowe與他們的同事完成的,初步的葯物實驗在最需要葯物治療的急性兒童瘧疾感染者身上進行。 專家們將這些患有瘧疾的孩子們分為兩組,分別給與氯喹和馬拉維主要抗瘧葯物--周效磺胺進行治療,氯喹對80名患病孩子中的79名起到了治療作用,平均隻需要2.6天就可以清除這些孩子血液中的寄生蟲;而作為對照,周效磺胺對另外一組的80名患病兒童中的71名孩子沒有起到治療作用(當然,這些孩子們最終也得到了後續治療,並全部康復)。

"這並不意味著馬拉維應該重新起用氯喹",Plowe強調說,"在抗葯性的威脅下,馬拉維像一個被大海包圍的極敏感的孤島,如果氯喹被廣泛套用,這些寄生蟲會再次產生抗葯性。馬拉維應該跟隨世界標準,在這些寄生蟲產生抗葯性之前,採用最新的、更有效的以青蒿素為基礎的聯合治療葯物。"假如能跳出這個迴圈,氯喹可以再現輝煌,這也啓示研究人員用同樣的原理去研究其他抗葯性瘟疫以及葯物的研發。

"結果導致了另外一場爭論--如何將氯喹套用于非洲抗瘧疾的戰役之中。"位于馬裏蘭州貝塞斯達的美國國家傳染病和過敏症研究所瘧疾遺傳學專家ThomasWellems說。"最好的辦法是,以合理的價格將以青蒿素為基礎的最新聯合治療方法廣泛套用于臨床。"Plowe說。

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