氫氯噻嗪

氫氯噻嗪

氫氯噻嗪(英語:Hydrochlorothiazide,簡稱HCTZ、HCT或HZT),為利尿葯、抗高血壓葯。主要適用于心原性水腫、肝原性水腫和腎性水腫:如腎病綜合征、急性腎小球腎炎、慢性腎功能衰竭以及腎上腺皮質激素與雌激素過多引起的水腫、高血壓、尿崩症。長期套用時宜適當補充鉀鹽。

  • 中文名稱
    氫氯噻嗪
  • 外文名稱
    HYDROCHLOROTHIAZIDE
  • 拼音名
    qīng lǜ saì qín
  • 分子式
    C7H8ClN3O4S2
  • 分子量
    297.74
  • 規 格
    ⑴10mg ⑵25mg

安全術語

S22:Do not inhale dust.;

S24/25:Avoid contact with skin and eyes.;

葯物分析

方法名稱:

氫氯噻嗪氫氯噻嗪

氫氯噻嗪的測定-中和滴定法

套用範圍:

該方法採用滴定法測定氫氯噻嗪的含量。

該方法適用于氫氯噻嗪的含量測定。

方法原理:

供試品加二甲基甲酰胺溶解後,加偶氮紫指示液,在氮氣流中,用甲醇鈉滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液恰顯藍色。讀出甲醇鈉滴定液使用量,並將滴定結果用空白試驗校正。

試劑:

⒈ 水(新沸放置至室溫)

⒉ 甲醇鈉滴定液(0.1mol/L)

⒊ 偶氮紫指示液

⒋ 無水甲醇

⒌基準苯甲酸

⒍ 二甲基甲酰胺

儀器設備:

試樣製備:

⒈ 甲醇鈉滴定液(0.1mol/L)

配製:取無水甲醇(含水量0.2%以下)150mL,置于冰水冷卻的容器中,分次加入新切的金屬鈉2.5g,使完全溶解後,加無水苯(含水量0.02%以下)適量,使成1000mL,搖勻。

標定:取五氧化二磷幹燥器中減壓幹燥至橫重的基準苯甲酸約0.4g,精密稱定,加無水甲醇15mL使溶解,加無水苯5mL與1%麝香草酚藍的無水甲醇溶液1滴,用本液滴定至藍色,並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL的甲醇鈉滴定液(0.1mol/L)相當于12.21mg的苯甲酸。根據本液的消耗量與苯甲酸的取用量,算出本液的濃度,即得。

本液標定時應註意防止二氧化碳的幹擾和溶劑的揮發,每次臨用前均應重新標定。

貯藏:置密閉的附有滴定裝置的容器內,避免與空氣中的二氧化碳及濕氣接觸。

⒉ 偶氮紫指示液

偶氮紫0.1g,加二甲基甲酰胺100mL使溶解,即得。

操作步驟:

精密稱取供試品約0.12g,加二甲基甲酰胺40mL,加偶氮紫指示液3滴,用甲醇鈉滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液恰顯藍色,並將滴定的結果用空白試驗校正。記錄消耗甲醇鈉滴定液的體積數(mL),每1mL甲醇鈉滴定液(0.1mol/L)相當于14.89mg的C7H8ClN3O4S2。

註1:"精密稱取"系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一,"精密量取"系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。

葯理毒理

對水、電解質排泄的影響

氫氯噻嗪氫氯噻嗪

① 利尿作用,尿、鉀、氯、磷和鎂等離子排泄增加,而對尿鈣排泄減少。本類葯物作用機製主要抑製遠端小管前段和近端小管(作用較輕)對氯化鈉的重吸收,從而增加遠端小管和集合管的Na+-K+交換,K+分泌增多。其作用機製尚未完全明了。本類葯物都能不同程度地抑製碳酸酐酶活性,故能解釋其對近端小管的作用。本類葯還能抑製磷酸二酯酶活性,減少腎小管對脂肪酸的攝取和線粒體氧耗,從而抑製腎小管對Na+、Cl-的主動重吸收。

② 降壓作用。除利尿排鈉作用外,可能還有腎外作用機製參與降壓,可能是增加胃腸道對Na+的排泄。

對腎血流動力學和腎小球濾過功能的影響

由于腎小管對水、Na+重吸收減少,腎小管內壓力升高,以及流經遠曲小管的水和Na+ 增多,刺激致密斑通過管-球反射,使腎內腎素、血管緊張素分泌增加,引起腎血管收縮,腎血流量下降,腎小球進球和出球小動脈收縮,腎小球濾過率也下降。腎血流量和腎小球濾過率下降,以及對亨氏袢無作用,是本類葯物利尿作用遠不如袢利尿葯的主要原因。

葯動力學

口服吸收迅速但不完全,生物利用度為60%~80%,進食能增加吸收量,可能與葯物在小腸的滯留時間延長有關。口服2小時後產生利尿作用,達峰時間為4小時,3~6小時後產生降壓作用,作用持續時間為6~ 12小時。本葯部分與血漿蛋白結合,蛋白結合率為40%,另部分進入紅細胞、胎盤內。

本葯吸收後消除相開始階段血葯濃度下降較快,以後血葯濃度下降明顯減慢,可能是由于後階段葯物進入紅細胞內有關。主要以原形由尿排泄。本品半衰期T1/2為15小時,充血性心力衰竭、腎功能受損者延長。本品50%~70%以原形由尿液排出,也可經乳汁分泌。

適應症

⒈水腫性疾病 :排泄體內過多的鈉和水,減少細胞外液容量,消除水腫。常見的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、腎病綜合症、急慢性腎炎水腫、慢性腎功能衰竭早期、腎上腺皮質激素和雌激素治療所致的鈉、水瀦留。

⒉高血壓 :可單獨或與其他降壓葯聯合套用,主要用于治療原發性高血壓。

⒊中樞性或腎性尿崩症。

⒋腎石症 :主要用于預防含鹽成分形成的結石。

⒌也可用于解除泌尿系感染引起的尿頻、尿急、尿痛症狀。

用法用量

⒈成人常用量:口服。①治療水腫性疾病,每次 25~50mg,每日1~2次,或隔日治療,或每周連服3~5日。②治療高血壓,每日25~100mg,分1~2次服用,並按降壓效果調整劑量。

⒉小兒常用量:口服。每日按體重1~2mg/kg或按體表面積30~60mg/m2,分1~2次服用,並按療效調整劑量。小于6個月的嬰兒劑量可達每日3mg/kg。

不良反應

內分泌代謝

①水、電解質紊亂較常見,表現為口幹、惡心、嘔吐和極度疲乏無力、肌肉痙攣、肌痛、腱反射消失等。

②高血糖症。本品可使糖耐量降低,血糖、尿糖升高,可能與抑製胰島素釋放有關。一般患者停葯即可恢復,但糖尿病患者病情可加重。

③高尿酸血症。本品能幹擾腎小管排泄尿酸,少數可誘發痛風發作。由于通常無關節疼痛,故而高尿酸血症容易被忽視。停葯後即可恢復。

④長期用葯可致血膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白水準升高,高密度脂蛋白降低,有促進動脈粥樣硬化的可能。

心血管系統

由于利尿而引起器官血流量減少,常會頭暈。老年人可有局部缺血,如腸系膜梗死或瞬間腦缺血。少見直立性低血壓。

血液系統

較少出現溶血性貧血、再生障礙性貧血、血小板減少、骨髓發育不良及粒細胞減少或增加症等。

過敏反應

可見皮疹、蕁麻疹和光敏性皮炎等,後者症狀可表現為慢性光敏狀態,停葯後仍會持續半年。這種光敏反應與磺胺類或吩噻嗪類葯物有交叉反應。

其它不良反應

膽囊炎、胰腺炎、性功能減退、光敏感、色覺障礙等較為罕見。長期套用本品可出現乏力、倦怠、眩暈、食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹瀉及血壓降低等症狀,減量或調節電解質失衡後症狀即可消失。

註意事項

⑴交叉過敏:與磺胺類葯物、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑製劑有交叉反應。

⑵對診斷的幹擾:可致糖耐量降低、血糖、尿糖、血膽紅素、血鈣、血尿酸、血膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白濃度升高,血鎂、鉀、鈉及尿鈣降低。

⑶下列情況慎用:

① 無尿或嚴重腎功能減退者,因本類葯效果差,套用大劑量時可致葯物蓄積,毒性增加;

糖尿病;

③ 高尿酸血症或有痛風病史者;

④ 嚴重肝功能損害者,水、電解質紊亂可誘發肝昏迷;

高鈣血症;

⑥ 低鉀血症;

⑦ 紅斑狼瘡,可加重病情或誘發活動;

胰腺炎;

⑨ 交感神經切除者(降壓作用加強);

⑩ 有黃疸的嬰兒。

⑷隨訪檢查:

① 血電解質;

② 血糖;

③ 血尿酸;

④ 血肌酶,尿素氮;

血壓

⑸應從最小有效劑量開始用葯,以減少副作用的發生,減少反射性腎素和醛固酮分泌。

⑹有低鉀血症傾向的患者,應酌情補鉀或與保鉀利尿葯合用。

孕婦及哺乳期婦女用葯

⑴能通過胎盤屏障。對高血壓綜合征無預防作用。故孕婦使用應慎重。

哺乳期婦女不宜服用。

相互作用

腎上腺皮質激素、促腎上腺皮質激素雌激素、兩性酶素B(靜脈用葯),能降低本葯的利尿作用,增加發生電解質紊亂的機會,尤其是低鉀血症。

氫氯噻嗪片氫氯噻嗪片

⑵非甾體類消炎鎮痛葯尤其是吲哚美辛,能降低本葯的利尿作用,與前者抑製前列腺素合成有關。

⑶與擬交感胺類葯物合用,利尿作用減弱。

⑷考來烯胺(消膽胺)能減少胃腸道對本葯的吸收,故應在口服考來烯胺1小時前或4小時後服用本葯。

⑸與多巴胺合用,利尿作用加強。

⑹與降壓葯合用時,利尿降壓作用均加強。

⑺與抗痛風葯合用時,後者應調整劑量。

⑻使抗凝葯作用減弱,主要是由于利尿後機體血漿容量下降,血中凝血因子水準升高,加上利尿使肝髒血液供應改善,合成凝血因子增多。

⑼降低降糖葯的作用。

洋地黃類葯物、胺碘酮等與本葯合用時,應慎防因低鉀血症引起的副作用。

⑾與鋰製劑合用,因本葯可減少腎髒對鋰的清除,增加的腎毒性。

⑿烏洛托品與本葯合用,其轉化為甲醛受抑製,療效下降。

⒀增強非去極化肌松葯的作用,與血鉀下降有關。

⒁與碳酸氫鈉合用,發生低氯性鹼中毒機會增加。

葯物過量

應盡早洗胃,給予支持、對症處理,並密切隨訪血壓、電解質和腎功能。

葯物貯藏

遮光,密封儲存。

生產企業

山東省莒南製葯廠、常州市九天醫葯有限公司、西南葯業股份有限公司、安陽九州葯業有限責任公司、福建延年葯業有限公司、湖州市合成葯廠、上海德勝集團、鎮江市第二製葯廠、上海醫科大學紅旗製葯廠、常州製葯廠有限公司、常州三聯製葯有限公司、錦州九泰葯業有限責任公司、哈爾濱製葯四廠、齊齊哈爾市製葯廠、牡丹江製葯二廠、通化白山葯業股份有限公司、錦州九泰葯業有限責任公司、運城市製葯廠、山西雲中製葯有限責任公司、呼市第二製葯廠、山西省大同第二製葯廠、山西省長治製葯廠、唐山市利康製葯廠、河北東風葯業有限公司、天津力生製葯股份有限公司、張家口市雲峰製葯廠

新增內容

2010版葯典修增內容

氫氯噻嗪

Qinglüsaiqin

Hydrochlorothiazide

書頁號:2005年版二部-406

[修訂]

第2行"按幹燥品計算,含C7H8ClN3O4S2應為98.5%~101.5%"改為"按幹燥品計算,含C7H8ClN3O4S2應為98.0%~102.0%"。

【檢查】 氯化物 取該品1.0g,加水20ml,振搖,濾過,分取濾液10ml,依法檢查(附錄Ⅷ A),與標準氯化鈉溶液5.0ml製成的對照液比較,不得更濃(0.01%)。

熾灼殘渣 不得過0.1%(附錄Ⅷ N)。

【含量測定】照高效液相色譜法(附錄Ⅴ D)測定。

色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑;0.1mol/L磷酸二氫鈉-乙腈(9∶1)(用磷酸調節pH值至3.0±0.1)為流動相;檢測波長為271nm,流速為每分鍾1.5ml;柱溫30℃。取氫氯噻嗪和氯噻嗪對照品,用流動相溶解並稀釋製成每1ml含0.04mg的溶液,作為系統適用性試驗溶液。氫氯噻嗪和氯噻嗪峰的分離度應大于2.0。

測定法 取該品約20mg,精密稱定,置100ml量瓶中,加甲醇-乙腈(1∶1)5ml,振搖使溶解,用流動相稀釋至刻度,搖勻,精密量取5ml,置25ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。取10ml註入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取氫氯噻嗪對照品適量,精密稱定,同法製成每1ml約含0.04mg的溶液,作為對照品溶液。同法測定,按外標法以峰面積計算,即得。

【鑒別】

⑴ 取該品50mg,置100ml量瓶中,用0.1mol/L氫氧化鈉溶液10ml溶解,再加水稀釋至刻度,搖勻,取該溶液2ml,置100ml量瓶中,用0.01mol/L氫氧化鈉溶液稀釋至刻度,搖勻,照紫外-可見分光光度法(附錄Ⅳ A),在250nm~350nm波長範圍內測定吸光度,在273nm和323nm波長處有最大吸收,在273nm和323nm波長處的吸光度比值為5.4~5.7。

⑵在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

【檢查】 酸鹼度取該品0.5g,加水25ml,振搖2分鍾,濾過,取續濾液10ml,加0.01mol/L氫氧化鈉溶液0.2ml和甲基紅指示液0.15ml,溶液應顯黃色。再加0.01mol/L鹽酸溶液0.4ml,溶液應呈紅色。

有關物質 取該品約15mg,加等體積混合的甲醇和乙腈溶液2.5ml使溶解,用0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調節pH值至3.2)稀釋至10ml,作為供試品溶液;精密量取供試品溶液適量,加溶劑溶液〔取等體積混合的甲醇和乙腈50ml加0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調節pH值至3.2)至200ml〕稀釋製成每1ml中含7.5μg的溶液,作為對照溶液。另取氫氯噻嗪和氯噻嗪對照品各約15mg,用甲醇和乙腈等體積的混合溶液25ml溶解,再用0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調節pH值至3.2)稀釋至100ml,搖勻,精密量取此溶液5ml,用溶劑溶液稀釋至100ml,作為系統適用性試驗溶液。照高效液相色譜法(附錄V D)測定。用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑;流動相A為:0.02mol /L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調節pH值至3.2) -甲醇-四氫呋喃(940∶60∶10),流動相B為:甲醇-0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調節pH值至3.2) -四氫呋喃(500∶500∶50);流速為每分鍾1.0ml,線性梯度洗脫;檢測波長為224nm。氫氯噻嗪和氯噻嗪峰的分離度應大于2.5。

時間(分鍾)

流動相A(%)

流動相B(%)

0

100

0

22.5

55

45

45

55

45

52.5

100

0

75

100

0

取對照溶液10ml註入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分峰的峰高約為滿量程的20%~25%。精密量取溶劑溶液、供試品溶液與對照溶液各10ml,分別註入液相色譜儀,記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰,單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積(0.5%),各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍(1.0%)。小于對照溶液主峰面積0.1倍(0.05%)的峰可不計。

甲醇、乙醇取異丙醇適量,精密稱定,用水製成每1ml約含0.2mg的溶液,作為內標溶液。取該品約0.25g,精密稱定,置20ml頂空瓶中,加入N,N-二甲基甲酰胺2ml,振搖使溶解,精密加入內標溶液1ml,再加水至10ml,加蓋密閉,振搖使溶解,作為樣品溶液。分別稱取甲醇、乙醇適量,精密稱定,用水製成每1ml含甲醇、乙醇分別約為0.15mg、0.25mg的溶液。精密量取5ml,置20ml頂空瓶中,加入N,N-二甲基甲酰胺2ml,精密加入內標溶液1ml,再加水至10ml,加蓋密閉,作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法(附錄Ⅷ P)試驗,以內塗6%氰丙基和94%甲基聚矽氧烷色譜柱(30m×0.32mm,1.0μm)開口毛細管柱色譜柱為色譜柱,柱溫採用程式升溫:初始溫度為40℃,保持8分鍾後,以每分鍾45℃升至200℃,保持3分鍾。檢測器為FID,溫度為250℃;進樣口溫度為200℃;載氣為氮氣,流速為每分鍾2ml。頂空進樣,頂空瓶平衡溫度為80℃,平衡時間為30分鍾,進樣體積為1.0ml。分別取對照品溶液與供試品溶液的頂空氣進樣測試,記錄色譜圖,以內標法按峰面積計算,含甲醇、乙醇應符合規定。

物質毒性

文獻、期刊報道的毒性作用試驗資料

編號

毒性類型

測試方法

測試對象

使用劑量

毒性作用

1

急性毒性

口服

成年女性

34884 ug/kg/30D-I

1.行為毒性--運動行為發生變化(具體情況具體分析)

2.血液毒性--血清成分發生變化 (如TP、膽紅素、膽固醇)

3.營養和代謝系統毒性--鉀濃度發生變化

2

急性毒性

口服

成年男性

75 mg/kg/30W-I

1.行為毒性--運動行為發生變化(具體情況具體分析)

2.行為毒性--肌肉無力

3.胃腸道毒性--其他變化

3

急性毒性

口服

成年女性

500 ug/kg

1.肺部、胸部或者呼吸毒性--急性肺水腫

2.肺部、胸部或者呼吸毒性--其他變化

4

急性毒性

口服

成年女性

500 ug/kg

1.營養和代謝系統毒性--體溫升高

5

急性毒性

口服

成年女性

2500 ug/kg/5D-I

1.行為毒性--昏迷

2.營養和代謝系統毒性--其他變化

6

急性毒性

口服

成年男性

12857 ug/kg/9D-I

1.行為毒性--驚厥或癲癇發作閾值受到影響

2.胃腸道毒性--惡心、嘔吐

3.營養和代謝系統毒性--其他變化

7

急性毒性

口服

成年女性

500 ug/kg

1.血管毒性--血壓調節能力下降

2.肺部、胸部或者呼吸毒性--急性肺水腫

3.肺部、胸部或者呼吸毒性--紫紺

8

急性毒性

口服

成年女性

2 mg/kg/12H-I

1.營養和代謝系統毒性--鈉濃度發生變化

2.營養和代謝系統毒性--氯濃度變化

9

急性毒性

口服

成年女性

500 ug/kg

1.肺部、胸部或者呼吸毒性--急性肺水腫

2.胃腸道毒性--惡心、嘔吐

10

急性毒性

口服

成年女性

250 ug/kg

1.心髒毒性--心率增加,血壓沒有下降

2.血管毒性--休克

3.肺部、胸部或者呼吸毒性--急性肺水腫

11

急性毒性

口服

大鼠

2750 mg/kg

詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值

12

急性毒性

腹腔註射

大鼠

234 mg/kg

詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值

13

急性毒性

皮下註射

大鼠

1270 mg/kg

詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值

14

急性毒性

靜脈註射

大鼠

990 mg/kg

詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值

15

急性毒性

口服

小鼠

1175 mg/kg

詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值

16

急性毒性

腹腔註射

小鼠

578 mg/kg

詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值

17

急性毒性

皮下註射

小鼠

1470 mg/kg

詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值

18

急性毒性

靜脈註射

小鼠

590 mg/kg

1.周圍神經毒性-- 痙攣性癱瘓或感覺無變化

2.行為毒性--驚厥或癲癇發作閾值受到影響

3.肺部、胸部或者呼吸毒性--其他變化

19

急性毒性

未報告

小鼠

1100 mg/kg

詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值

20

急性毒性

靜脈註射

250 mg/kg

詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值

21

急性毒性

靜脈註射

461 mg/kg

詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值

22

慢性毒性

口服

大鼠

18540 mg/kg/60D-I

1.大腦毒性--血液迴圈發生變化 (如出血或血栓)

2.肝毒性--其他變化

3.腎、輸尿管和膀胱毒性--腎小管發生變化 (包括急性腎功能衰竭,急性腎小管壞死)

23

慢性毒性

口服

大鼠

499 mg/kg/26

1.血液毒性--其他變化

2.生化毒性--抑製轉氨酶活性、改變了轉氨酶空間結構

3.慢性病相關毒性--卵巢重量變化

24

慢性毒性

口服

大鼠

30 mg/kg/30D-C

1.腎、輸尿管和膀胱毒性--出現血尿

2.血液毒性--白細胞計數發生變化

3.慢性病相關毒性--死亡

25

慢性毒性

口服

大鼠

4550 mg/kg/13W-I

1.肝毒性--肝重量發生變化

2.腎、輸尿管和膀胱毒性--其他變化

3.營養和代謝系統毒性--體重下降或體重增加速率下降

26

慢性毒性

口服

小鼠

273 mg/kg/13W-I

1.腎、輸尿管和膀胱毒性--腎小管發生變化 (包括急性腎功能衰竭,急性腎小管壞死)

2.慢性病相關毒性--死亡

27

突變毒性


大腸桿菌

5 mg/L


28

突變毒性


構巢曲酶

1 gm/L


29

突變毒性


小鼠淋巴細胞

500 mg/L


30

突變毒性


倉鼠肺

500 mg/L/48H


31

突變毒性


倉鼠卵巢

43 mg/L


32

致癌性

口服

小鼠

309 mg/kg/2Y-C

1.致癌性--可能致癌(根據RTECS標準)

2.肝毒性--腫瘤

33

生殖毒性

口服

大鼠

10 mg/kg,雌性受孕 6-15 天後

1.生殖毒性--影響母體

​違禁葯物

氫氯噻嗪是一種利尿劑,利尿劑本身不能提升運動能力,沒有興奮劑的作用。但是,利尿劑可以加速體內代謝,能幫助運動員迅速排掉體內的興奮劑,因此被禁用。

利尿劑的臨床效應是通過影響腎髒的尿液生成過程,來增加尿量排出,從而緩解或消除水腫等症狀。目前,運動員服用目的是通過快速排除體內水分,減輕體重;增加尿量,來盡快減少體液和排泄物中其他興奮劑代謝產物,以此來造成葯檢的假陰性結果。

世界反興奮劑機構《2007年禁用清單》規定,如果運動員尿樣中含有利尿劑,並有某種其他禁用物質,即使該物質濃度可能低于允許濃度上限,或是已經獲得了治療用葯豁免,都將作為違規處理。在國際反興奮劑機構(WADA)2016年禁葯名單中,氫氯噻嗪歸屬S5類別,賽內、賽外均禁用。​

相關詞條

相關搜尋

其它詞條