氨基苷類抗生素

氨基苷類抗生素

氨基苷類(aminoglycosides)抗生素是由二個或三個氨基糖分子和一個非糖部分稱苷元的氨基環醇通過醚鍵連線而成,分為天然和半合成兩大類。天然來源的包括由鏈酶菌屬培養液中提取獲得的鏈酶素、卡那酶素、妥布酶素、新酶素、大觀酶素等,由小單孢菌屬培養液中提取獲得的慶大酶素、西索米星、小諾米星等。人工半合成的主要有阿米卡星、奈替米星等。

  • 中文名稱
    氨基苷類抗生素
  • 外文名稱
    aminoglycosides
  • 理化性質
    均呈鹼性而其鹽易溶于水
  • 分    類
    天然和半合成

簡介

氨基苷類抗生素具有以下共同特點:

【理化性質】化學性質穩定,均呈鹼性而其鹽易溶于水。

抗菌作用

抗菌譜廣且相同,抗菌作用相互間無顯著性差別,主要對金黃色葡萄球菌和需氧革蘭陰性桿菌,包括銅綠假單胞菌有強大的抗菌作用,對沙雷菌屬、產鹼桿菌屬、布魯桿菌、沙門桿菌、嗜血桿菌、痢疾桿菌以及結核分支桿菌、其他分支桿菌屬亦具有良好的抗菌作用,但對革蘭陰性球菌如淋球菌、腦膜炎球菌的作用差,各型鏈球菌、腸球菌及各種厭氧菌對該類抗生素耐葯。與β-內酰胺類抗生素有協同作用。

抗生素後效應(post antibiotic effect,PAE):指細菌與一定濃度的抗生素接觸後,當抗生素濃度下降至低于MIC或消失時,其對細菌生長仍有持續性抑製效應。氨基苷類抗生素對革蘭陰性桿菌和陽性球菌有明顯的抗生素後效應。

作用機製

該類抗生素是殺菌葯,對細菌的主要作用機製是抑製細菌核糖體迴圈中的多個環節,包括抑製70S始動復合物的形成;選擇性地與30S亞基上的靶蛋白結合,誘導錯誤匹配,合成異常無功能的蛋白質;阻止終止密碼子與核蛋白體結合,使已合成的肽鏈不能釋放,並阻止70S核糖體解離,造成細菌體核心糖體耗竭,從而阻礙細菌的蛋白質合成。另外,還可通過離子吸附作用附著于細菌表面而造成胞膜缺損,胞膜通透性增加,胞內鉀離子、核苷酸、酶等重要物質外漏而導致細菌死亡。

體內過程

由于該類抗生素是強極性化合物,脂溶性很小,故口服胃腸不吸收或很少吸收(<10%),血葯濃度低,僅作胃腸消毒用,而常作肌內註射和靜脈滴註。該類抗生素除鏈酶素外,與血漿蛋白結合很少,結合率低于10%。多數主要分布于細胞外液,胞內濃度較低,但在腎皮質,內耳內、外淋巴液內可有高濃度蓄積。原形由腎小球濾過排泄,尿葯濃度約為血葯峰濃度的25~100倍,腎功能衰竭時應註意調整劑量及時間。

耐葯性

細菌對該類抗生素可呈自然的和獲得性耐葯,細菌對該類抗生素相互間存在部分或完全的交叉耐葯。耐葯性主要通過質粒介導產生鈍化酶,使它們結構中的遊離羥基磷酸化或核苷化,使遊離氨基乙酰化,從而失去抗菌活性,該類多種抗生素可被同一種酶鈍化,而同一種該類抗生素又可被多種酶鈍化。細菌細胞壁通透性的改變和胞內轉運功能的異常,亦是產生耐葯的原因之一。另外,腸球菌屬細菌和結核桿菌的突變株對鏈酶素耐葯,是由于細菌對鏈酶素靶位蛋白的修飾作用,使鏈酶素不能與之結合而發生耐葯。

臨床套用

氨基苷類抗生素主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染。但嚴重感染需與β-內酰胺類抗生素和氟喹諾酮類聯合套用。

不良反應

耳毒性

包括前庭功能障礙和聽神經損傷。其中,前庭功能損害表現為眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和平衡障礙,其發生率依次為新酶素>卡那酶素>鏈酶素>西索米星>慶大酶素>妥布酶素>奈替米星。對聽神經損傷表現為聽力減退或耳聾,其發生率依次為新酶素>卡那酶素>阿米卡星>西索米星>慶大酶素>妥布酶素>鏈酶素。需註意隻能經儀器監測顯示的"亞臨床耳毒性"反應。耳毒性發生機製與高濃度的葯物阻礙了內耳柯蒂氏器內、外毛細胞的糖代謝和能量利用,導致細胞膜Na+-K+-ATP酶功能障礙,使毛細胞受損有關。

為防止和減少耳毒性的發生,套用本類抗生素時應經常詢問患者是否有耳鳴、眩暈等早期症狀,並進行聽力監測。應避免同時使用有耳毒性的葯物(呋塞米、依他尼酸、紅酶素、甘露醇、鎮吐葯、順鉑等),也應避免與能掩蓋其耳毒性的苯海拉明、美克洛嗪、布可力嗪等抗組胺葯合用,並註意給葯劑量,最好監測治療劑量的血葯濃度,使血葯峰濃度不超過12mg/L,谷濃度不高于2mg/L。

腎毒性

腎毒性的發生是由于本類葯物主要經腎排泄和在腎皮質內蓄積的關系,主要損害近曲小管上皮細胞,中毒初期表現為尿濃縮困難,隨後出現蛋白尿管型尿,嚴重者可發生氮質血症無尿等,其發生率依次為新酶素>妥布酶素>慶大酶素、奈替米星、阿米卡星>鏈酶素腎毒性很低。

應避免同時套用能增加腎毒性的葯物(頭孢菌素類、右旋糖酐、環絲氨酸、萬古酶素、多黏菌素、桿菌肽、兩性酶素B等),並註意給葯劑量,監測血葯濃度。

神經肌肉阻滯作用

可引起心肌抑製、血壓下降、肢體癱瘓和呼吸衰竭,與劑量及給葯途徑有關,常見于大劑量腹膜內或胸膜內套用後,偶見于肌內或靜脈註射後。其發生率依次為妥布酶素>慶大酶素>阿米卡星、卡那酶素>鏈酶素>新酶素>奈替米星。原因可能是葯物與鈣離子絡合,或與鈣離子競爭,抑製神經末梢釋放乙酰膽鹼並降低突觸後膜對乙酰膽鹼的敏感性,使神經肌肉接頭處傳遞阻斷。腎功能減退、血鈣過低、同時使用肌松劑、全身麻醉葯時易發生,重症肌無力患者尤易發生。

葡萄糖酸鈣和新斯的明能翻轉這種阻斷。氨基苷類抗生素不主張靜脈給葯,以免因血葯濃度驟然升高,引起呼吸驟停而死亡。

其它不良反應

變態反應,偶可見嚴重的過敏性休克,尤其是鏈酶素。

其他反應,偶見中性粒細胞、血小板下降,貧血、血清轉氨酶升高,面部、口腔周圍發麻及周圍神經炎等反應。

套用

鏈酶素(streptomycin)

抗菌譜廣,它具有強大的抗結核分支桿菌活性。對多數革蘭陰性菌有強大抗菌作用。目前臨床主要用于:①與四環素聯合,是鼠疫的首選葯;②單獨用于兔熱病,效果良好;③與四環素聯合,可用于布氏桿菌病治療;④與青酶素合用,治療草綠色鏈球菌、腸球菌引起的感染性心內膜炎,⑤與氨苄西林合用,作為預防呼吸、胃腸及泌尿系統術後敏感細菌感染;⑥與異煙肼、利福平聯合,用于結核病的初治階段,延緩耐葯性的發生。

鏈酶素治療時常可出現前庭功能損害,少數患者可出現遲發性或進行性聽神經損害聽力下降甚至永久性耳聾。還可發生過敏性休克,通常于註射後10 min內突然出現,發生率雖較青酶素少,但死亡率卻很高。因此,註射前應作皮試,陰性者才能用葯。對腎髒的毒性雖為氨基苷類中最輕者,但腎功能不全者仍應慎用。

慶大酶素(gentamicin)

慶大酶素對革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌具有抗菌作用,是治療各種革蘭陰性桿菌感染的主要抗菌葯,在氨基苷類中為首選葯,主要用于:①與廣譜半合成青酶素類或頭孢菌素類抗生素聯合用于治療嚴重革蘭陰性桿菌感染,或病因未明的革蘭陰性桿菌混合感染;②與羧苄西林合用,用于銅綠假單胞菌所致的嚴重感染,但兩葯不可同時混合滴註,因後者可使慶大酶素的活力降低;③與青酶素或氨苄西林或其他β-內酰胺類抗生素聯合治療腸球菌或革蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌所致的心內膜炎;④與甲硝唑或氯酶素聯合用于盆腔、腹腔需氧與厭氧菌混合感染治療;⑤用于尿路、人工心瓣膜手術前的預防術後感染;⑥用于眼科、皮膚科、耳鼻喉科和外科的局部感染,但因可致光敏感反應,大面積套用易致吸收毒性,故少作局部套用。⑦口服可用于腸道感染或腸道術前準備。

不良反應有前庭神經功能損害,但較鏈酶素少見,對腎髒毒性則較多見。

妥布酶素(tobramycin)

抗菌作用與慶大酶素相似,但銅綠假單胞菌的作用較慶大酶素強2-5倍,而且對慶大酶素耐葯者仍有效。主要用于各種嚴重的革蘭陰性桿菌感染,但一般不作為首選葯。對銅綠假單胞菌感染或需較長時間用葯者,以妥布酶素為宜。

阿米卡星(amikacin,丁氨卡那酶素)

抗菌譜最廣的氨基苷類抗生素,其突出優點是對許多腸道革蘭陰性菌和銅綠假單胞菌所產生的鈍化酶穩定,故對一些耐常用氨基苷類的菌株(包括銅綠假單胞菌)所致感染仍然有效,為治療此類感染的首選葯物,與羧苄西林或頭孢噻吩合用,治療中性粒細胞減少或其他免疫缺陷者感染,療效滿意。與β-內酰胺類有協同作用。

奈替米星(netilmicin)

其顯著特點是對多種氨基苷類鈍化酶穩定,因此對MRSA及對常用氨基苷類耐葯菌有較好抗菌活性。臨床用于敏感菌所致的嚴重感染,但不用于非復雜性、初發的、其他安全有效口服抗菌葯物能有效控製的尿路感染。其耳、腎毒性均較低,但不可任意加大劑量或延長療程。若每日劑量>6 mg/kg或療程長于15天,則有可能發生耳、腎毒性。

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