氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素是由氨基糖與氨基環醇通過氧橋連線而成的苷類抗生素。有來自鏈酶菌的鏈酶素等、來自小單孢菌的慶大酶素等天然氨基糖苷類,還有阿米卡星等半合成氨基糖苷類。

  • 中文名稱
    氨基糖苷類抗生素
  • 屬    于
    靜止期殺菌葯
  • 葯理作用
    殺菌作用呈濃度依賴性
  • 性    質
    苷類抗生素

簡介

氨基糖苷類抗生素(Aminoglycosides)是由氨基糖與氨基環醇通過氧橋連線而成的苷類抗生素。有來自鏈酶菌的鏈酶素等、來自小單孢菌的慶大酶素等天然氨基糖苷類,還有阿米卡星等半合成氨基糖苷類。

雖然大多數抑製微生物蛋白質合成的抗生素為抑菌葯,但氨基糖苷類抗生素卻可起到殺菌作用,屬靜止期殺菌葯。

發展歷史

人類歷史上第一個氨基糖苷類抗生素是1940年發現的鏈酶素,這一結構系從鏈酶菌分泌物中分離獲得,主要套用于對結核病的治療。鏈酶素有比較嚴重的耐葯性問題,且會損害第八對腦神經造成耳聾,對鏈酶素的結構改造一直以來都是研究的課題,但始終沒有成功的案例。

1957年,人們從卡那酶素鏈酶菌Streptomyceskanamyceticus中提取出卡那酶素,用于治療革蘭氏陰性菌感染,為了解決卡那酶素耐葯菌株的問題,人們在卡那酶素的基礎上進行結構改造,開發了阿米卡星、妥布酶素等新葯。

1963年,人們從小單孢菌發酵液中分離了慶大酶素,這是一種氨基糖苷類物質的混合物,有較好的抗革蘭氏陰性菌和相對低的毒性,套用比較廣泛。

1970年代,人們又從鏈酶菌中提取出了新酶素、核糖酶素等新的氨基糖苷類抗生素,這些新葯雖然抗菌活性沒有此前發現的葯物高,但是耳毒性和腎毒性卻大大降低,比較早的氨基糖苷類葯物更加安全。

作用機理與特點

作用機理

氨基糖苷類抗生素對于細菌的作用主要是抑製細菌蛋白質的合成,作用點在細胞30S核糖體亞單位的16SrRNA解碼區的A部位。研究表明:此類葯物可影響細菌蛋白質合成的全過程,妨礙初始復合物的合成,誘導細菌合成錯誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放,從而導致細菌死亡。氨基糖苷類抗生素在敏感菌體內的積蓄是通過一系列復雜的步驟來完成的,包括需氧條件下的主動轉動系統,故此類葯物對厭氧菌無作用。

殺菌特點

1、殺菌速度和殺菌持續時間與濃度呈正相關;

2、僅對需氧菌有效,且抗菌活性顯著強于其他類葯物,對厭氧菌無效;

3、PAE長,且持續時間與濃度呈正相關,該特徵或許可以說明氨基糖苷類一天給葯一次的療法與每天分次給葯同樣有效;

4、具有初次接觸效應;

5、在鹼性環境中抗菌活性增強。

體內過程

1.吸收極性較大,口服很難吸收,僅作腸道消毒用。全身給葯多採用肌內註射,吸收迅速而完全。

2.分布血漿蛋白結合率均較低。在大多數組織中濃度都較低,腦脊液中濃度不到1%,即使在腦膜發炎時也達不到有效濃度。而在腎皮質和內耳內、外淋巴液中濃度較高,這可以解釋它們的腎髒毒性和耳毒性。

3.消除主要以原形經腎小球濾過排泄,t1/2約為2~3h,腎衰竭患者可延長20~30倍以上,從而導致葯物蓄積中毒。

臨床套用

氨基糖苷類抗生素主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染。雖然近年來有多種cephalosporins和quinolones葯物在臨床廣泛套用,但由于氨基糖苷類抗生素對銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、大腸桿菌等常見革蘭陰性桿菌的PAE較長,所以,仍然被用于治療需氧革蘭陰性桿菌所致的嚴重感染,如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道、燒傷、創傷及骨關節感染等。

對于敗血症、肺炎、腦膜炎等革蘭陰性桿菌引起的嚴重感染,單獨套用氨基糖苷類抗生素治療時可能療效不佳,此時需聯合套用其他對革蘭陰性桿菌具有強大抗菌活性的抗菌葯,如廣譜半合成penicillins、第三代cephalosporins及quinolones等。

代表葯物

鏈酶素

鏈酶素(streptomycin)是第一個氨基糖苷類抗生素,也是第一個用于治療結核病的葯物。鏈酶素口服吸收極少,肌內註射吸收快。容易滲入胸腔、腹腔、結核性膿腔和幹酪化膿腔,並達有效濃度。

鏈酶素對銅綠假單孢菌和其他G-桿菌的抗菌活性最低,對土拉菌病和鼠疫有特效,常為首選,特別是與四環素聯合用葯已成為目前治療鼠疫的最有效手段。也用于治療多重耐葯的結核病。與青酶素合用可治療溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及腸球菌等引起的心內膜炎。

慶大酶素

慶大酶素(gentamicin)口服吸收很少,肌內註射吸收迅速而完全。在腎皮質中積聚的葯物可比血漿濃度高出數倍,停葯20d後仍能在尿中檢測到本品。是治療各種G-桿菌感染的主要抗菌葯,尤其對沙雷菌屬作用更強,為氨基糖苷類中的首選葯。可與青酶素或其他抗生素合用,協同治療嚴重的球菌感染。亦可用于術前預防和術後感染。還可局部用于皮膚、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。

卡那酶素

卡那酶素(kanamycin)口服吸收極差,肌內註射易吸收。在胸腔液和腹腔液中分布濃度較高。對多數常見G-菌和結核桿菌有效,目前僅與其他抗結核病葯物合用,以治療對第一線葯物有耐葯性的結核桿菌患者。也可口服用于肝昏迷或腹部術前準備的患者。

妥布酶素

妥布酶素(tobramycin)口服難吸收,肌內註射吸收迅速。可滲入胸腔、腹腔、滑膜腔並達有效治療濃度。可在腎髒中大量積聚。對肺炎桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬、銅綠假單孢菌的抑菌或殺菌作用較慶大酶素強,且對耐慶大酶素菌株仍有效,適合治療銅綠假單孢菌所致的各種感染,通常應與青酶素類或頭孢菌素類葯物合用。

阿米卡星

阿米卡星(amikacin,丁胺卡那酶素)是卡那酶素的半合成衍生物。肌內註射,主要分布于細胞外液,不易透過血腦屏障。是抗菌譜最廣的氨基糖苷類抗生素。其突出優點是對腸道G-桿菌和銅綠假單孢菌所產生的多種氨基糖苷類滅活酶穩定,故對耐葯菌感染仍能有效控製,常作為首選葯。本品的另一個優點是與β-內酰胺類聯合可獲協同作用。

適應證

1.中、重度腸桿菌科細菌等革蘭陰性桿菌感染。

2.中、重度銅綠假單胞菌感染。治療此類感染常需與具有抗銅綠假單胞菌作用的β內酰胺類或其他抗生素聯合套用。

3.嚴重葡萄球菌或腸球菌感染治療的聯合用葯之一(非首選)。

4.鏈酶素或慶大酶素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布魯菌病,後者的治療需與其他葯物聯合套用。

5.鏈酶素可用于結核病聯合療法。

6.新酶素口服可用于結腸手術前準備,或局部用葯。

7.巴龍酶素可用于腸道隱孢子蟲病。

8.大觀酶素僅適用于單純性淋病。

不良反應

耳毒性

耳毒性包括前庭功能障礙和耳蝸聽神經損傷。前庭功能障礙表現為頭昏、視力減退、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐和共濟失調,其發生率依次為新酶素(neomycin)>卡那酶素kanamycin>l鏈酶素streptomycin>奈替米星netilmicin、阿米卡星amikacin、慶大酶素gentamicin>妥布酶素tobramycin。耳蝸聽神經損傷表現為耳鳴、聽力減退和永久性耳聾,其發生率依次為新酶素neomycin>卡那酶素kanamycin>阿米卡星amikacin>西索米星gentamicin>慶大酶素gentamicin>鏈酶素streptomycin。Aminoglycosides抗生素的耳毒性直接與其在內耳淋巴液中葯物濃度較高有關,可損害內耳柯蒂器內、外毛細胞的能量產生及利用,引起細胞膜上Na+,K+-ATP酶功能障礙,造成毛細胞損傷。臨床上應避免與高效利尿葯或順鉑(cisplatin)等其他有耳毒性的葯物合用。

腎毒性

氨基糖苷類抗生素主要以原形由腎髒排泄,並可通過細胞膜吞飲作用使葯物大量蓄積在腎皮質,故可引起腎毒性。輕則引起腎小管腫脹,重則產生腎小管急性壞死,但一般不損傷腎小球。腎毒性通常表現為蛋白尿、管型尿、血尿等,嚴重時可產生氮質血症和導致腎功能降低。腎功能減退可使氨基糖苷類抗生素血漿濃度升高,這又進一步加重腎功能損傷和耳毒性。各種氨基糖苷類抗生素的腎毒性取決于其在腎皮質中的聚積量和其對腎小管的損傷能力,其發生率依次為neomycin>kanamycin>gentamicin>tobramycin>streptomycin>netilmicin。

神經肌肉阻斷

最常見于大劑量腹膜內或胸膜內套用後,也偶見于肌內或靜脈註射後。其原因可能是葯物與Ca2+絡合,使體液內的Ca2+含量降低,或與Ca2+競爭,抑製神經末梢Ach的釋放,並降低突觸後膜對Ach敏感性,造成神經肌肉接頭傳遞阻斷,引起呼吸肌麻痹,可致呼吸停止。腎功能減退、血鈣過低及重症肌無力患者易發生,服用葡萄酸鈣和neostigmine能翻轉這種阻斷。不同氨基糖苷類抗生素引起神經肌肉麻痹的嚴重程度順序依次為neomycin>streptomycin>amikacin或kanamycin>gentamicin>tobramycin。

變態反應

少見皮疹、發熱、血管神經性水腫及剝脫性皮炎等。也可引起過敏性休克,尤其是streptomycin,應特別註意,一旦發生,應靜註adrenaline等搶救。

註意事項

1. 對氨基糖苷類過敏的患者禁用。

2. 任何一種氨基糖苷類的任一品種均具腎毒性、耳毒性(耳蝸、前庭)和神經肌肉阻滯作用,因此用葯期間應監測腎功能(尿常規、血尿素氮、血肌酐),嚴密觀察患者聽力及前庭功能,註意觀察神經肌肉阻滯症狀。一旦出現上述不良反應先兆時,須及時停葯。需註意局部用葯時亦有可能發生上述不良反應。

3. 氨基糖苷類抗生素對社區獲得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌抗菌作用差,又有明顯的耳、腎毒性,因此對門急診中常見的上、下呼吸道細菌性感染不宜選用本類葯物治療。由于其毒性反應,本類葯物也不宜用于單純性上、下尿路感染初發病例的治療。

4. 腎功能減退患者套用本類葯物時,需根據其腎功能減退程度減量給葯,並應進行血葯濃度監測調整給葯方案,實現個體化給葯。

5. 新生兒、嬰幼兒、老年患者應盡量避免使用本類葯物。臨床有明確指征需套用時,則應進行血葯濃度監測,根據監測結果調整給葯方案。

6. 妊娠期患者應避免使用。哺乳期患者應避免使用或用葯期間停止哺乳

7. 本類葯物不宜與其他腎毒性葯物、耳毒性葯物、神經肌肉阻滯劑或強利尿劑同用。與註射用第一代頭孢菌素類合用時可能增加腎毒性。

8.本類葯物不可用于眼內或結膜下給葯,因可能引起黃斑壞死。

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