替考拉寧

替考拉寧,又名太古黴素,1975年被首次發現。它是特定的遊動放線菌經發酵、提取後得到的一種萬古黴素族糖肽類抗生素,為多個化學結構非常相似的化合物組成的抗生素混合物。

  • 外文名稱
    Teicoplanin 
  • 藥品名稱
    替考拉寧
  • 別名
    肽可黴素,壁黴素
  • 主要適用症
    革蘭陽性菌感染
  • CAS
    61036-62-2 
  • 分子式
    C88H97Cl2N9O33 
  • 分子量
    1879.66000 

作用用途

本品為與萬古酶素類似的新糖肽抗生素,其抗菌譜及抗菌活性與萬古酶素相似。對金葡菌的作用比萬古酶素更強,不良反應更少。本品對革蘭陽性菌如葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌和大多厭氧性陽性菌敏感。臨床主要用于金葡菌及鏈球菌屬等敏感菌所致的嚴重感染,如心內膜炎、骨髓炎、敗血症及呼吸道、泌尿道、皮膚、軟組織等的感染。

替考拉寧

葯理毒理

本品的活性成份是替考拉寧,一種新型糖肽類抗生素。本品抑製細胞璧合成的途徑與萬古酶素一樣,幹擾肽聚糖中新的部分的合成過程。本品通過肽聚糖亞單位中的氨基酸-D-丙氨酰-D-丙氨酸部分結分結合而起效應,這種結合將正常可被細菌細胞的延長和交叉一橋酸識別的部位“隱藏”起來。這種結合抑製兩個方面:形成細胞壁鏈的亞單位的生長或延長,將新增連線到細胞壁的最終穿越一橋步驟。因此,細胞壁的整合和牢固遭到損壞,細胞生長停止,細胞最後死亡。

抗菌譜

本品對厭氧的及需氧的革蘭陽性菌均有抗菌活性。敏感菌有金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌(包括對甲氧西林敏感及耐葯菌),鏈球菌,腸球菌,單核細胞增多性李司特菌,細球菌,JK組棒狀桿菌和革蘭陽性厭氧菌,後者包括難辨梭狀芽孢桿菌和消化球菌。其活性譜範圍同萬古酶素相似。由于替考拉寧獨特的作用機製,很少出現耐替考拉寧的菌株。所以對青酶素類及頭孢菌素類,大環內酯類,四環素和氯酶素,氨基糖苷類和利福平耐葯的革蘭陽性菌,仍對替考拉寧敏感。

葯代動力學

1、吸收:替考拉寧在口服時是不會被吸收的。在肌註後的生物利用度為94%。

2、分布(血清濃度):對人靜註後其血清濃度顯示出兩相的分布(一相快速的分布緊接著是一相較慢的分布),其半衰期分別為了0.3和3小時左右。該相分布跟隨一個緩慢的排泄,其半衰期為70~100小時。單劑量:給予健康者每12小時400mg30分鍾靜註,連續5天後,第一次和第二次靜註後的血清殘留濃度平均分別為5.6±0.7mg和9.4±1.5mg/l。繼續靜註後的第12個小時的血清濃度均超過10mg/l。給予中性粒細胞減少的患者第一次的治療是每12個小時靜註400mg;第二次靜註後24小時後的殘留濃度為10.8±5.7mg/l。給予健康者6次肌註,每次200mg,首三次肌註間隔12小時,隨後三次為每24小時一次,最後一次肌註後的24小時,其殘留濃度為6.1mg/l。

3、血清蛋白結合:與白蛋白的結合為90~95%。組織擴散:在穩態期時,明顯的分布量變化為0.6至1.21/kg。註射放射標記替考拉寧後,分布很迅速地在組織(尤其是皮膚和骨)起作用。隨後在腎、支氣管、肺和腎上腺達到很高的濃度。替考拉寧似乎可以進入白細胞及提高其抗菌活性。替考拉寧不進入紅細胞腦脊液和脂肪。單劑量給予人400靜註後,其組織濃度為:松質骨:註射0.5和24小時後的濃度分別為10.8μg/g和7.1μg/g。

4、密質骨:註射0.5和24小時後的濃度分別為6.1μg/g和4.9μg/g。

5、發炎滑液:註射6處24小時後的濃度分別為4和1.4mg/l。

6、肺組織:註射30和60分種後的濃度分別為7.9和4.5μg/g。

7、胸膜液:註射6小時後達到高峰,其平均濃度為2.8mg/l。

8、腹膜液:註射的一個小時後濃度就達到27.9mg/l。

9、生物轉化:無任何替考拉寧代謝產物被鑒別出來。超過80%所給予的量在16天內原型從尿液中排出。

10、排出:-腎功能正常的患者:幾乎全部所給予的替考拉寧量原型從尿液中排出。最終排除半衰期為70至100小時。

11、腎功能不全的患者:替考拉寧的排除要比腎功能正常的患者慢。它存在著一個最終排除半衰期和肌酐清除率的相關性

12、老年人:替考拉寧排除的改變隻不過是和年齡相關的腎功能衰退的一種反映。

功能主治/適應症

本品可用于治療各種嚴重的革蘭陽性菌感染,包括不能用青酶素類和頭孢菌素類其他抗生素者。本品可用于不能用青酶素類及頭孢菌素類抗生素治療或用上述抗生素治療失敗的嚴生葡萄球菌感染,或對其他抗生素耐葯的葡萄球菌感染。已證明替考拉寧對下列感染有效:皮膚和軟組織感染,泌尿道感染,呼吸道感染,骨和關節感染,敗血症,心內膜炎及持續不臥床腹膜透析相關性腹膜炎。在矯形手術具有革蘭陽性菌感染的高危因素時,本品也可作預防用。

用法用量

本品既可以靜脈註射也可以肌肉註射。可以快速靜脈註射,註射時間為3~5分種之間,或緩慢靜脈滴註,滴註時間不少于30分鍾。一般每日給葯一次,但第一天可以給葯兩次。對敏感菌所致感染的大多數病人,給葯後48~72小時會出現療效反應,療程長短則依據感染的類型、嚴重程度和病人的臨床反應而定。心內膜炎和骨髓炎的療程則推薦為3周或更長時間。

嚴重感染和中性粒細胞減少的患兒,推薦劑量為10mg/kg,前三劑負荷劑量每12小時靜脈註射一次,隨後劑量為10mg/kg,靜脈或肌肉註射,每天一次。對中度感染,推薦劑量為10mg/kg,前三劑負荷劑量每12小時靜脈註射一次,隨後維持劑量為6mg/kg,靜脈或肌肉註射,每天一次。小于2個月的嬰兒:嬰兒第一天的推薦負荷劑量為16mg/kg,隻用一劑,隨後8mg/kg,每天一次。靜脈滴註時間不少于30分鍾。

相互作用

除非有腎損害,否則老年患者無需調整劑量,參見用法用量。

不良反應

人們對他格適耐受性良好,不良反應一般輕微且短暫,很少需要中斷治療,嚴重不良反應罕見,已報道主要有以下不良反應:

1、局部反應:紅斑、局部疼痛、血栓性靜脈炎,可能會引起肌肉註射部分膿腫。

2、變態反應:皮疹、瘙癢、發熱、僵直、支氣管痙攣、過敏反應、過敏性休克蕁麻疹、血管神經性水腫,極少報告發生剝脫性皮炎、中毒性表皮溶解壞死、多形性紅斑、包括Stevents-johnson綜合症。

3、另外,罕有報道在先前無替考拉寧暴露史者輸註時可發生輸液相關事件,如紅斑或上身潮紅。這類事件在降低輸液速率和/或降低胃腸道症狀:惡心、嘔吐、腹瀉.血液學:覺可逆的粒細胞缺乏、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、嗜酸粒細胞增多。

4、肝功能:血清轉氨酶和/或血清鹼性磷酸酶增高。

5、腎功能:血清肌酐升高,腎衰。

6、中樞神經系統:頭暈、頭痛、心室內註射時癲癇發作.聽覺及前庭功能:聽力喪失,耳鳴和前庭功能紊亂

7、其他:二重感染(不敏感菌生長過度)。

禁忌信息

對替考拉寧有過敏史者不可能使用本品。

註意事項

他格適與萬古酶素可能有交叉過敏反應,故對萬古酶素過敏者慎用。但用萬古酶素曾發生“紅人綜合征”者非本品禁忌征。以前曾報告過用替考拉寧引起血小板減少,特別是那些投區高于常用葯量者建議治療期間進行血液檢查兩次,並進行肝功能和腎功能的檢測。曾有替考拉寧關于聽力、血液學、肝和腎毒性方面的報告。應當對聽力、血液學、肝和腎功能進行檢測,特別是腎功能不全,接受長期治療的,以及用本品期間同時和相繼使用可能有聽神經毒性和/或腎毒性的其他葯物,如氨基糖苷類,多粘菌素,二性酶素B,環孢菌素,順鉑,呋塞米和依他尼酸。

上述葯物與本品聯合套用時,並未證實有協同毒性。腎功能受損者應調整劑量(參見劑量)。使用替考拉寧,特別是長期使用,在與其他抗生素聯合使用時,可能會導致不敏感菌的過度生長,再生考慮患者病懷的需要是很必要的。如果在治療期間發生二重感染,應進行適當的調整。

婦女用葯

孕婦和哺乳期婦女用葯,雖然動物生殖實驗並未顯示本品有致畸作用。除非醫生認為雖有危險仍非用不可,本品不套用于已確證妊娠或可能妊娠的婦女。目前尚無資料證實本品由乳法排出或進入胎盤

兒童用葯

2月以上兒童革蘭陽性菌感染可用替考拉寧治療。

老年用葯

除非有腎損害,否則老年患者無需調整劑量,參見用法用量。

針劑製品

醫保類別

乙類(限萬古酶素耐葯菌感染或萬古酶素不能耐受)

葯物毒理

本品為與萬古酶素類似的新糖肽抗生素,其抗菌譜及抗菌活性與萬古酶素相似。對金葡菌的作用比萬古酶素更強,不良反應更少。本品對革蘭陽性菌如葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌和大多厭氧性陽性菌敏感。葯效學替考拉寧為一種新型糖肽類非腸道給葯抗生素,具有強的殺菌活性。可供每天一次靜脈或肌肉註射

本葯抑製細胞壁合成的途徑與萬古酶素一樣,幹擾肽聚糖中新的部分的合成過程。本葯通過與肽聚糖亞單位中的氨基酰-D-丙氨酰-D-丙氨酸部分結合而起效應,這種結合將正常可被細菌細胞延長和交叉一橋酸識別的部位隱藏起來。這種結合抑製兩個方面:形成細胞壁鏈的亞單位的生長或延長將新連結到細胞壁的最終穿越一橋步驟。因此,細胞壁的整合和牢固遭損壞,細胞生長停止,細胞最後死亡。

由于替考拉寧獨特的作用機製,很少出現耐替考拉寧的菌株。所以對青酶素類及頭孢菌素類,大環內酯類、四環素和氯酶素,氨基糖苷類和利福平耐葯的革蘭氏陽性菌,仍對替考拉寧敏感。

葯代動力學

本品口服不吸收。肌內註射tmax約2h。PB約90%。幾乎全由腎髒排泄,腎功能正常成年人t1/2約45h~60h,腎功能障礙時延長,無尿患者可長達163h。 葯動學吸收:替考拉寧口服不吸收,肌註後的生物利用度為94%。分布(血清濃度):對人靜註後其血清濃度顯示出兩相的分布(一相快速的分布緊接著是一相較慢的分布),其半衰期分別為0.3和3小時左右。該相分布跟隨一個緩慢的排泄,其半衰期為70-100小時。

用法用量

1、靜脈註射或滴註:成人,每日6mg~7mg/kg,開始2次/日,後改為1次/日。腎功能正常的成人和老年人:矯形手術預防感染:麻醉誘導期單劑量靜脈註射400mg。中度感染,如皮膚和軟組織感染、泌尿系統感染、呼吸道感染:負荷量:第一天400mg,靜脈註射1次。維持量:靜脈或肌肉註射200mg,每日1次。嚴重感染,如骨和關節感染、敗血症、心內膜炎:負荷量:靜脈註射400mg,每12小時給葯1次,連續3次。

2、維持量:靜脈或肌肉註射400mg,每日1次。某些臨床情況,如嚴重燒傷感染或金黃色葡萄球菌心內膜炎病人,替考拉寧維持量可能需要達到12mg/kg。兒童用葯:2月以上兒童革蘭氏陽性菌感染:嚴重感染和中性粒細胞減少的患兒,推薦劑量為10mg/kg,前三劑量每12小時靜脈註射一次,隨後劑量為10mg/kg,靜脈或肌肉註射,每天1次。對中度感染,推薦劑量為10mg/kg,前三劑量每12小時靜脈註射1次,隨後劑量為6mg/kg,靜脈或肌肉註射,每天1次。

3、新生兒:負荷量為第一天16mg/kg,隻用一劑,隨後幾天保持8mg/kg,每天1次,靜脈滴註時間不少于30分鍾。腎功能不全的成人和老年人:腎功能受損患者,前3天仍然按常規劑量,第4天開始根據血葯濃度的測定結果調節治療用量。療程第4天的用量:輕度腎功能不全者(肌酐清除率在40-60mL/分),劑量減半,方法是按常規劑量,隔天1次;或劑量減半,每天1次。嚴重腎功能不全(肌酐清除率少于40mL/分或血液透析者),劑量為常規劑量的三分之一。按常規劑量給葯,每三天1次;或按常規劑量三分之一給葯,每天1次。本品不能被血液透析清除。

4、持續不臥床腹膜透析者:發熱病人,第一次負荷劑量400mg靜脈給葯,然後推薦在第1周每袋透析液袋中按20mg/L的劑量給葯,第3周僅在夜間的透析液袋內按20mg/L的劑量給葯。本品200mg及400mg標準劑量分別相當于3mg/kg及6mg/kg平均劑量,如病人體重超過85kg,建議用相同治療方案按公斤體重給葯:中度感染為3mg/kg,嚴重感染為6mg/kg。本葯可以靜脈註射也可以肌肉註射,快速靜脈註射時間不少于1分鍾,緩慢靜脈滴註時間不少于30分鍾。

5、一般每日給葯1次,但第一天可以給葯2次。對敏感菌所致感染的大多數病人,給葯後48-72小時會出現療效反應,療程長短則依據感染的類型、嚴重程度和病人的臨床反應而定。心內膜炎和骨髓炎的療程則推薦為3周或更長時間。

不良反應

可引起註射處持久的疼痛。亦具有耳毒性。人們對本葯耐受性良好,不良反應一般輕微且短暫,很少需要中斷治療,嚴重不良反應罕見,已報道主要有以下不良反應:局部反應:紅斑、局部疼痛、血栓性靜脈炎。變態反應:皮疹、瘙癢、發熱、支氣管痙攣、過敏反應。胃腸道症狀:惡心、嘔吐、腹瀉。血液學:嗜酸粒細胞增多、白細胞減少、中粒性細胞減少、血小板減少、血小板增多。肝功能:血清轉氨酶和/或血清鹼性磷酸酶增高。腎功能:血清肌酐短暫升高。中樞神經系統:頭暈、頭痛。其他雖已報道,但尚未明確與本葯是否有關的不良反應有:輕度聽力下降,耳鳴和前庭功能紊亂。

禁忌

對替考拉寧有過敏史者不可使用註射用替考拉寧。

註意事項

對替考拉寧有過敏史者禁用。妊娠及哺乳期婦女、小兒、嚴重腎功能不全患者慎用。一般腹膜透析和血液透析不影響本品的排出。本葯與萬古酶素可能有交叉過敏反應,故對萬古酶素過敏者慎用,但用萬古酶素曾發生"紅人綜合征"者非本品禁忌症。以前曾報告過用替考拉寧引起血小板減少,特別是那些給葯量高于常規用葯量者,建議治療期間進行血液檢查兩次,並進行肝功能和腎功能的檢測。

下述情況需監測腎功能和聽力:腎功能不全者長期用本葯治療,以及用本品期間同時和相繼使用可能有聽神經毒性和/或腎毒性的其他葯物,如氨基糖苷類,多粘菌素,二性酶素B,環孢菌素,順鉑呋塞米和依他尼酸。然而,上述葯物與本葯聯合套用時,並未證實有協同毒性。監測替考拉寧血葯濃度可使治療更完善,治療嚴重感染時,本品血葯濃度不應小于10mg/L。

感染治療

替考拉寧為遊動放線菌屬發酵產生的一種糖肽類抗生素,對革蘭氏陽性(G+)菌包括需氧菌和厭氧菌有良好的抗菌活性。基本化學結構與萬古酶素相似,但其親脂性強,易于滲入組織和細胞,通過阻礙胞壁的生物合成而導致細菌死亡。該葯的天然抗菌譜為需氧和厭氧G+菌,尤其對甲氧西林耐葯的金葡球菌(MRSA)和腸球菌有強大的抗菌活性。由于蛋白結合率高,半衰期長,替考拉寧可每日1次經靜脈或肌註給葯,具有使用方便、不良反應少的特點。研究報道,單獨使用替考拉寧200~400毫克,每天1次,治療金葡球菌和腸球菌所致的下呼吸道感染,有效率為91%~93%,療效與萬古酶素相當。而還有研究報道,替考拉寧對菌血症和葡萄球菌心內膜炎也顯示出優越的臨床療效,尤其對腸球菌殺菌活性高,療效也更好,且念珠菌二重感染率較對照組低。

替考拉寧的不良反應主要有肝髒轉氨酶升高、皮疹、粒細胞減少和胃腸道反應,耳、腎毒性少見。雖然,糖肽類抗生素一直是治療G+菌感染的有效葯物,但近年來糖肽類中敏金葡球菌(GISA)、萬古酶素耐葯腸球菌(VRE)、耐多葯肺炎鏈球菌(DRSP)等感染有增多的趨勢,因此需替代用葯或聯合用葯才能更有效地控製GISA、VRE和DRSP的感染。但聯合用葯中不良反應增加是其主要缺點,尤其是腎毒性和神經毒性增多。在與氨基糖苷類葯物合用時,替考拉寧比其他糖肽類抗生素對腎功能的影響要小得多,且很少引起糖肽類抗生素所致的過敏反應“紅人綜合征”。

中山大學附屬第三醫院張天托等評價了替考拉寧治療G+菌感染的療效和安全性,採用隨機對照及開放試驗,以萬古酶素為對照。完成病例60例,其中試驗組30例,替考拉寧0.2~0.4克,每日1次,靜脈滴註;對照組30例,萬古酶素0.5克,每日3次,靜脈滴註。療程均為7~14天。結果,試驗組痊愈率、有效率、細菌清除率分別為50%、80%和83.3%,對照組分別為46.7%、76.7%和76.7%,兩組差異無顯著性。不良反應發生率分別為10%和13.3%,兩組差異無顯著性。由此認為,替考拉寧治療G+菌感染安全有效。

近年來,由于G+菌引起的感染性疾病有明顯上升的趨勢,而G+菌日趨嚴重的耐葯性已引起臨床上廣泛的重視,如MRSA在對甲氧西林產生耐葯性的同時伴隨著對幾乎所有抗生素都有不同程度的耐葯,使治療困難,死亡率增高。糖肽類抗生素對革蘭氏陽性菌有良好的抗菌活性,因此,對中、重度G+菌感染性疾病選用替考拉寧進行治療,值得套用推廣。

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