替加環素

替加環素

加環素是一種新型的廣譜活性的靜脈注射用抗生素,對有抗藥性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也有活性,是甘氨醯四環素類中的首個藥品,美國食品藥品管理局(FDA)於2005年6月批准上市的新藥。

  • 中文名稱
    替加環素
  • 外文名稱
    tigecycline
  • CAS號
    220620-09-7
  • 分子式
    C29H39N5O8

簡介

替加環素英文名Tigecycline,tygacil

別名 9-叔丁基甘氨酰氨基米諾環素,丁甘米諾環素

化學名 (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-雙(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫並四苯-2-甲酰胺

替加環素替加環素

CAS RN:220620-09-7

本品是首個被批準用于臨床的靜脈內給葯的甘氨酰環素類抗生素。其結構與四環素類葯物相似。2005年6月美國FDA批準用于成人復雜皮膚及軟組織感染(cSSSLs)和成人復雜的腹內感染,本品在國內企業中已經有5家擁有原料葯批文,5家擁有註射用替加環素批文,國內2012年已經上市。

適應症

替加環素被批準用于18歲及18歲以上復雜皮膚和皮膚結構感染或者復雜腹內感染患者的治療。另外本品的新適應症--社區和醫院獲得性肺炎正在審批過程中。

替加環素替加環素

葯理優勢

替加環素是第一個被批準的新型靜脈註射用甘氨酰四環素類抗生素,有廣譜抗微生物活性,用于治療由革蘭陰性或陽性病原體、厭氧性生物及耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)導致的clA1,DSSSI,替加環素向醫生們提供了一種新的、可在治療初期當病因尚未明了時供選擇的廣抗生素,並且不需根據腎功能受損情況調整劑量,使用方便,每12小時服用一次即可。最常見的不良反應為惡心(29.5%)和嘔吐(9.7%)。其抗菌機製是通過阻止氨基酰tRNA進入核糖體A位而抑製細菌蛋白質合成。

替加環素替加環素

LAU YJ等人對替加環素和其他的抗菌素的提外抗菌活性做了比較,結果對從台灣各醫院病人中分離得到的300個分離菌群,其中194個肺炎鏈球菌,60個流感嗜血桿菌,46個卡他莫拉菌。0.5mg/L的替加環素對這些分離菌種全部有抑製作用。72%的肺炎鏈球菌對青酶素不敏感(69%中度不敏感,3%具有耐葯性),96%對阿齊酶素不敏感。在178個不敏感菌種中,53個(30%)具有M亞型,70%具有cMLSB亞型。厄他培南、泰利酶素、莫西沙星和喹諾酮類抗生素對肺炎鏈球菌不敏感的百分比分別是3%, 2%, 1%, 和57%。36%的流感嗜血桿菌對氨苄西林不敏感,其中31個具有β-內酰氨酶。同時發現8.3%的分離菌群具有β-內酰氨酶陰性,但氨苄西林耐葯。所有的流感嗜血桿菌對阿奇酶素敏感,但40%對克拉酶素不敏感。98%的卡他莫拉菌具有β-內酰氨酶。

替加環素替加環素

葯理特點

抗菌譜廣

臨床研究表明,替加環素可用于大腸埃希氏桿菌,糞腸球菌 (僅萬古酶素敏感株),金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐葯株),無乳鏈球菌, 咽峽鏈球菌屬 (包括咽峽鏈球菌,咽峽鏈球菌中間型和星群鏈球菌),膿性鏈球菌和脆弱擬桿菌,費氏檸檬酸桿菌, 陰溝腸桿菌, 大腸埃希氏桿菌, 產酸克雷伯菌, 肺炎克雷白菌, 糞腸球菌 (僅萬古酶素敏感株), 金黃色葡萄球菌 (僅甲氧西林敏感株), 咽峽鏈球菌屬 (包括咽峽鏈球菌,鏈球菌中間型和星群鏈球菌), 脆弱擬桿菌, 多形擬桿菌,單形擬桿菌, 普通擬桿菌,產氣莢膜梭菌, 微小消化鏈球菌等引起的成人腹內感染(cIAI)和復雜皮膚及其軟組織感染(cSSSI)。

不易產生耐葯性

研究表明,替加環素能克服限製很多抗生素使用的兩種主要耐葯機製:外排泵和核糖體保護。因此,替加環素適用範圍會更廣。

半衰期長

單次用葯半衰期約27小時,多次用葯半衰期約42小時。因此,每12小時用葯一次,使用比較方便。

用量較小

參考惠氏臨床試驗資料,給予替加環素(初始劑量100mg,維持劑量50mg,每12h),對照組靜脈註射萬古酶素聯合氨曲南(1g/2g,每12h)或亞胺培南/西司他汀("泰能"200~500 mg/200~500mg[按照體重和肌酐清除率],每6h給予維持量),療程相近,兩組比較,療效相當,替加環素甚至較好,但無統計學差異。替加環素用量極低。

替加環素替加環素

作用機製

替加環素屬于新一類抗生素,是已知甘氨酰環素類抗生素的一個新類。甘氨酰環素類抗生素製劑是美滿酶素(米諾環素)的衍生物。四環素類葯物的作用機製是,與30S核糖體A位結合,阻止氨基酸轉運RNA進入核糖體,從而阻止了氨基酸殘基形成肽鏈。甘氨酰環素類與四環素類作用機製相似,但其親和力比後者強。甘氨酰環素類與核糖體A位的另一個區域直接相互作用。替加環素抑製肽鏈形成,影響細菌結構形成及一些功能實現,從而殺滅細菌或抑製細菌繁殖。

替加環素的作用機製與四環素類抗生素相似,都是通過與細菌30S核糖體結合,阻止轉移RNA的進入,使得氨基酸無法結合成肽鏈,最終起到阻斷細菌蛋白質合成,限製細菌生長的作用。但替加環素與核糖體的結合能力是其它四環素類葯物的5倍。說明本品抗細菌耐葯性的能力優于其它四環素類葯物。替加環素的抗菌譜包括革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌,體外實驗和臨床試驗顯示,替加環素對部分需氧革蘭氏陰性菌(如弗氏枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸桿菌、產酸克雷伯氏菌和肺炎克雷伯氏菌、鮑曼氏不動桿菌、嗜水氣單胞菌、克氏枸櫞酸桿菌、產氣腸桿菌、出血敗血性巴斯德菌、粘質沙雷菌和嗜麥芽寡養單胞菌等)敏感。銅綠假單胞菌對替加環素耐葯。

替加環素給葯後有22%以原形物經尿液排泄,其平均消除半衰期範圍為27小時(單劑量100mg)~42小時(多劑量)。

葯物相互作用

體外研究顯示,替加環素不會抑製細胞色素P450酶系介導的代謝。在單劑量臨床研究中,未發現替加環素會明顯影響華法林的臨床療效(國際標準化值,INR),華法林也不會影響替加環素的葯代動力學特徵。

不良反應

在臨床試驗中,替加環素引起的最常見不良事件為惡心和嘔吐,其發生時間通常在治療頭1~2天之內,程度多為輕中度。在陽性葯對照臨床試驗中,復雜皮膚和皮膚結構感染患者套用替加環素治療時,其惡心和嘔吐的發生率分別為35%和20%;套用萬古酶素/氨曲南治療時,惡心和嘔吐的發生率分別為8.9%和4.2%。復雜腹內感染患者套用替加環素治療時,其惡心和嘔吐的發生率分別為25.3%和19.5%;套用萬古酶素/氨曲南治療時,惡心和嘔吐的發生率分別為20.5%和15.3%。

註意事項

對並發性腹內二級感染,臨床上出現腸穿孔的病人,用本品應特別謹慎與其他抗生素葯物一樣,可引起非敏感生物體過度生長,如真菌,在治療過程中要隨時註意監測,一旦發生雙重感染,必須採取適當措施。

在尚未確診之前,切勿盲目使用替加環素。本品隻能治療細菌感染,不能治療病毒感染。

間歇式不規則用葯,或者不完成整個療程均可能發生降低治療的效果,增加抗葯性產生,甚至今後不能用本品或其他抗生素來治療。如果本品與華發林伍用,應註意監測凝血酶原時間及其他適當的抗凝血試驗。

懷孕女性若套用替加環素可能會對胎兒造成損害。在牙齒發育過程中(包括妊娠後期、嬰兒期和8歲以前幼兒期)套用替加環素可使嬰幼兒牙齒變色(黃色或灰棕色)。

替加環素是新一類甘氨酰四環素類抗生素,具有超廣譜的抗菌活性,包括革蘭陽性和革蘭陰性的好氧菌及厭氧菌等臨床分離的重要致病菌。

替加環素能夠克服或限製細菌的外排泵和核糖體保護兩種耐葯機製產生的作用,不易產生耐葯性。其廣泛的組織分布和較長的清除半衰期的葯動學性質令人樂觀。

用于腎功能紊亂患者及需進行血液透析患者時,不必進行劑量和時間上的調整。替加環素已被美國FDA正式批準用于治療復雜性成人腹腔感染和復雜皮膚及其軟組織感染,包括復雜闌尾炎、燒傷感染、腹內膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。

臨床耐受性好,常見不良反應為惡心、嘔吐和腹瀉,其它不良反應少見。因此對相應的適應症給葯,其可以達到比較好的治療效果,而其所帶來的不良反應相對來說輕微。

劑量及用葯

替加環素為一種橙色凍幹粉針,規格為50mg。替加環素的推薦初始劑量為100mg,維持劑量為50mg,每12小時經靜脈滴註一次;每次滴註時間約為30~60分鍾。替加環素治療復雜皮膚和皮膚結構感染或者復雜腹內感染的推薦療程均為5~14天,具體時間應根據患者病情嚴重程度、感染部位和患者臨床表現而定。輕中度肝功能損害患者(Child pughA級和Child pughB級)、腎功能損害患者或者血液透析患者均無需調整給葯劑量;重度肝功能損害患者(Child pughC級)的推薦初始劑量仍為100mg,維持劑量降低至25mg,每12小時一次。

市場前景

臨床研究資料表明,替加環素具有廣譜抗菌的作用,且能有效地對抗耐葯性細菌尤其是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus 簡稱 MRSA)感染。另據ECCMID所提供的一項對重症監護病房感染的研究資料顯示,替加環素對大多數常見的包括耐葯菌株在內的分離病原菌(除銅綠假單胞菌外)的感染具有很好的療效。基于此,替加環素毫無疑問地將成為超級抗生素。

盡管市場中已有幾種抗菌葯物可用來治療耐葯性細菌感染,如輝瑞公司的利奈唑烷、King公司的奎奴普丁+達福普汀的復方製劑和Cubist公司新近被批準上市的達托酶素。但這幾種葯物與細菌耐葯發展的洶洶勢頭相比還顯得遠遠不夠,而且,長期使用利奈唑烷可能會導致骨髓抑製,于是耐受性問題限製了其使用。奎奴普丁+達福普汀的復方製劑僅有註射一種給葯途徑,這為其醫院外治療帶來了不便;此外,這些葯物並非對所有的耐葯菌株有效。

根據ECCMID的資料顯示,單一使用替加環素對全球重症監護病房的住院患者常見的感染具有廣譜抗菌療效。替加環素向醫生們提供了一種新的、可在治療初期當病因尚未明了時供選擇的廣譜抗生素,並且不需根據腎功能受損情況調整劑量,使用方便,每12小時用一次即可。最常見的不良反應為惡心(29.5%)和嘔吐(19.7%)。

據中國葯學會科技開發中心全國醫葯經濟信息網(以下簡稱"CPN")對2005年全國16個重點城市257家醫院的用葯統計,全身用抗感染葯物的銷售金額為60億元,位居16大類葯品的第一位,佔醫院葯品市場總份額的25%,比04年同期成長12.78%。根據CPN的推算,2005年全國全身用抗感染葯的總銷售金額達到300億元。

替加環素集抗菌譜廣,不易產生耐葯性,使用方便,不良反應少而且輕等諸多優勢于一身,具有極好的市場推廣基礎,市場潛力極大。

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