左旋多巴

左旋多巴

左旋多巴又名左多巴,為抗震顫麻痹葯。本品通過血腦屏障進入腦組織,發揮作用。適用于原發性震顫麻痹症及非葯原性震顫麻痹綜合征。本品服用後有惡心嘔吐食欲不振失眠幻覺等不良反應。

  • 中文名稱
    左旋多巴
  • 外文名稱
    Levodopa
  • 葯品名稱
    左旋多巴
  • 別名
    左多巴
  • 是否處方葯
    非處方葯
  • 主要適用症
    原發性震顫麻痹症及非葯原性震顫麻痹綜合征
  • 用法用量
    口服
  • 運動員慎用
    非慎用
  • 葯品類型
    化學葯品
  • 類型
    抗震顫麻痹葯
  • 規格
    片劑或膠囊劑:0.25g

基本信息

成分

本品主要成份為:左旋多巴。附:左旋右旋是指有機化合物對映體偏振光中分別使光向反時針或順時針方向旋轉。會令偏振光左旋或右旋的異構體會被稱為左旋體右旋體。在有機化學中,通常用(-)表示左旋,(+)表示右旋。如L-構型的右旋酒石酸,其全名可寫作L(+)-酒石酸。

化學成分及物理屬性

化學名稱:3-羥基-L-酪氨酸。

分子式:C9H11NO4

分子量:197.19

產品名稱: 左旋多巴

英文名稱: Levodopa

英文別名: 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanine; L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)alanine; L-DOPA

CAS登錄號: 59-92-7

EINECS登錄號: 200-445-2

比旋光度 -11.7 º (c=5.3, 1N HCl)

熔點: 295 ℃

葯物分析

方法名稱: 左旋多巴原料葯-左旋多巴的測定-非水滴定法

套用範圍: 本方法採用滴定法測定左旋多巴原料葯中左旋多巴的含量。

本方法適用于左旋多巴原料葯。

方法原理: 供試品加無水甲酸溶解後,加入冰醋酸搖勻,加結晶紫指示液2滴,用高氯酸滴定液滴定至溶液顯綠色,並將滴定的結果用空白試驗校正,根據滴定液使用量,計算左旋多巴的含量。

試劑: 1. 冰醋酸

2. 無水甲酸

3. 高氯酸滴定液(0.1mol/L)

4. 結晶紫指示液

5. 基準鄰苯二甲酸氫鉀

左旋多巴左旋多巴

儀器設備:

試樣製備: 1. 高氯酸滴定液(0.1mol/L)

配製:取無水冰醋酸(按含水量計算,每1g水加醋酐5.22mL)750mL,加入高氯酸(70~72%)8.5mL,搖勻,放冷,加無水冰醋酸適量使成1000mL,搖勻,放置24小時。若所測供試品易乙酰化,則須用水分測定法測定本液的含水量,再用水和醋酐調節至本液的含水量為0.01%~0.2%。

標定:取在105℃幹燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.16g,精密稱定,加無水冰醋酸20mL使溶解,加結晶紫指示液1滴,用本液緩緩滴定至藍色,並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當于20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量,算出本液的濃度。

2.結晶紫指示液

取結晶紫0.5g,加冰醋酸100mL使溶解。

操作步驟: 精密稱取供試品約0.1g,加無水甲酸2mL使溶解,加冰醋酸20mL搖勻,加結晶紫指示液2滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯綠色,並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當于19.72mg的C9H11NO4。

註:"精密稱取"系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。"精密量取"系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。

參考文獻: 中華人民共和國葯典,國家葯典委員會編,化學工業出版社,2005年版,一部,p.85。

葯物名稱

別名

左多巴,Laevodopa,L-Dopa,Dopar,Larodopa。

作用與適應症

為抗震顫麻痹葯。通過血腦屏障進入腦組織,經多巴脫羧酶脫羧而轉變成多巴胺,發揮作用。

用于原發性震顫麻痹症及非葯原性震顫麻痹綜合征,對中、輕度效果較好,重度或老年人較差。

用法與用量

口服:震顫麻痹,開始0.25~0.5g/次,3~4次/日,每隔3-4日增加0.125-0.5g。維持量3-6g/日,分3-4次服,在劑量遞增過程中如出現惡心等,應停止增量,待症狀消失後再增。如與多巴脫羧酶抑製劑同用,劑量可降低50%。

不良反應

不良反應較多。分為早期和長期兩大類。

1.消化道:本品單獨用葯早期胃腸道反應發生率較高,厭食、惡心、嘔吐、食欲不振,腹部不適、脹氣、口幹、吞咽困難、多涎、舌部燒灼感、口苦、腹瀉或便秘等,使消化性潰瘍惡化,引起出血。隨著用葯時間的延長,胃腸道的不良反應發生率降低,但仍有部分人對顯效劑量不能耐受。如與脫羧酶抑製劑合用,則胃腸道的耐受性較好,尤其與食物同服,消化道的紊亂輕微並且是一過性的,僅有少許患者加用止吐葯。

2.心血管系統:直立性低血壓、心悸、心動過速及高血壓。還有些患者出現心律不齊,主要是由于新生的多巴胺作用于心髒β受體的緣故。

3.中樞神經系統:舞蹈病樣及不自主動作、手顫增加、運動徐緩發作、睡眠中咬牙、共濟失調、肌肉抽搐、麻木、軟弱、疲乏、頭痛、角弓反張、錯亂、激動、焦慮、欣快、失眠、惡夢、驚厥等,精神病發作並有妄想或幻覺、嚴重抑鬱(包括自殺傾向)及輕躁狂。

4.血液系統:溶血性貧血、粒細胞增多、血紅蛋白及紅細胞比容下降,白細胞減少等。

5.眼:眼瞼痙攣、復視、視物模糊、瞳孔擴大等。

6.其它:流鼻涕、潮紅、皮疹、尿及汗發黑、出汗多、尿瀦留或失禁、月經後流血、水腫、庫氏試驗陽性,可有短暫的鹼性磷酸酶、門冬氨酸氨基轉移酶、丙酮酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶、膽紅素及血尿素氮的升高,尿蛋白、尿酸增加等,偶可加重痛風。還可增強性功能

相互作用

1.苯二氮萆類葯物和苯妥英鈉可拮抗本品的抗震顫麻痹作用,同用時應註意。

2.甲基多巴或可樂寧可拮抗本品的抗震顫痹作用,加重其體位性低血壓的副作用。本品不宜與二者同用,亦不能與吩噻嗪類和甲氧氯麻普胺同用。

3.單胺氧化酶抑製劑可在體內阻止多巴胺的降解,增強其效應,但可導致心率加快及高血壓危象,不宜與本品同用。在用本品前兩周停用單胺氧化酶抑製劑,或停用本品2天後,使用單胺氧化酶抑製劑。

4.不宜與利血平和擬腎上腺素類葯同用。利血平可降低本品的作用,擬腎上腺素類葯可加重心血管的不良反應。

5.全麻葯與本品合用,易發生心血管意外,應于全麻前至少1天停用本品。

6.維生素B6為多巴胺脫羧酶輔基,可增加外周組織脫羧酶活性,大劑量套用可降低本品作用。本品不宜與維生素B6同用。但如與脫羧酶抑製劑合用,則維生素B6可在腦內促進多巴胺脫羧作用,增強左旋多巴的作用。

7.本品可加強胍乙啶及甲基多巴的降壓效果,同時它們也能影響本品的抗震顫麻痹作用。

8.抗精神病葯引起的錐體外系症狀,不可用本品治療,因兩者有拮抗作用。

9.與卡比多巴、馬多巴、金剛胺、卡馬特靈同用有協同作用,可減少用量及減輕不良反應。

10.心得安可加強本品療效,也增強本品誘導刺激生長激素分泌作用。

用葯註意

1.禁用于對本品過敏、嚴重心血管病、器質性腦病、內分泌失調、精神病、嚴重神經衰弱、2周內用過單胺酶氧化劑、閉角性青光眼、消化性潰瘍、有驚厥史患者,以及妊娠早期孕婦、乳母、產婦及12歲以下的兒童。 .

2.溶血性貧血、肝或腎病、有心機梗死史、潰瘍病、癲癇、精神異常、肺病、支氣管哮喘及痛風患者慎用。

3.本品如在進食時服用,特別是高蛋白飲食,可幹擾葯物由血漿至中樞神經的轉移。在兩頓飯之間用葯及進低蛋白快餐可降低臨床反應的波動。

4.由于本品的安全度很小,應嚴格掌握指征,詳細詢問病史並做檢查。用葯劑量根據患者的耐受而定,從小劑量開始,逐漸增加,直至毒性反應出現即減量維持。出現的毒性應及時處理。

5.早期治療常有無症狀的直立性低血壓;也有人出現眩暈或暈厥,繼續用葯可好轉,一般數月後可耐受。用葯期間,當活動或改變體位時應緩慢。

6.應註意眼壓、血常規及有無過敏反應;應經常查血糖。

7.本品對震顫麻痹的效果一般在2~3周時顯示。震頗麻痹周期性的加劇,在1分鍾發作持續l-3小時,並且每天在同一時間發作,表示用量太大或受情緒沖擊所致。

8.當患者出現不隨意肌的異常活動時,應立即減量,否則症狀將加劇。

9.用葯期間,應盡量避免食用富含B6的食物,如酵母、全麥、麩皮、內髒及瘦肉、綠葉菜;勿從事帶危險的活動,如開車、登高等;當有情緒、智力、行為等方面的改變時,應減量。

10.用葯期間,可有假性尿糖陽性、尿酮體陽性及尿中假性尿酸升高。

製劑規格

片劑或膠囊劑:0.25g。

胃腸道反應惡心、嘔吐、食欲不振,見于治療初期,用葯3個月後可出現不安、失眠、幻覺精神症狀,此外尚可有體位性低血壓心律失常及不自主運動等。

註意事項

年齡較輕的病人易出現"開關"現象(患者突然多動不安是為"開"而後又出現肌強直運動不能是為"關")可減少劑量或靜註左旋多巴翻轉或控製這一現象,與維生素B6或氯丙嗪等合用療效降低,與外周多巴脫羧酶抑製劑卡比多巴等合用增加療效,減少副作用,此時可合並套用維生素B6禁與單胺氧化酶抑製劑、麻黃鹼、利血平及擬腎上腺素葯合用。消化性潰瘍、高血壓、精神病、糖尿病、心律失常及閉角型青光眼患者禁用。

臨床研究

【功效主治】 卡比多巴與左旋多巴合用治療震顫麻痹症。 【化學成分】 新葯"卡比多巴片(小片)"和老葯"左旋多巴片(大片)"組合包裝的復合片,小片每片含卡比多巴25mg,大片每片含左旋多巴0.25g。

【葯理作用】 卡巴多巴可抑製外周的左旋多巴脫羧成為多巴胺,它不能透過血腦屏障,從而使進入腦中低劑量的左旋多巴受脫羧酶作用,達到有效濃度的多巴胺,並降低外周多巴胺的副作用。

【葯物相互作用】 與單胺氧化酶抑製劑合用可導致高血壓。

與維生素B6、氯丙嗪或罌粟鹼合用可降低本品作用。

與鄰甲基苯海拉明同用可加強本品作用。

維生素B6可加速左旋多巴在外周代謝成多巴胺。

本品與三環類抗憂鬱劑合用可能產生高血壓和運動障礙,應予註重。

吩噻嗪、丁苯山胺、苯妥英鈉和罌粟鹼與左旋多巴合並套用後,有左旋多巴療效降低的報道。

【不良反應】 卡比多巴無特殊的不良反應,其雖可減少單用左旋多巴而產生的不良反應發生率,但在服用卡比多巴與左旋多巴時,仍可出現口幹、便秘、惡心、嘔吐、頭暈、多動、心悸、流涎等不良反應。並且本品不能減輕左旋多巴的中樞不良反應發生,如不自主運動、運動困難、精神異常等。

【禁忌症】 下列患者禁用卡比多巴-左旋多巴片:心血管、內分泌、血液、肝、肺及腎等代謝機能不全的患者、擬交感胺的患者、狹角青光眼患者。哺乳期婦女、孕婦慎用。

【產品規格】 ①左旋多巴200mg,卡比多巴50mg ②左旋多巴100mg,卡比多巴25mg

【用法用量】 口服。常用量開始時一日用卡比多巴25~50mg,左旋多巴0.25~0.5g,(一日用1~2小格裝);治療一周後,每服3~4日,增加卡比多巴25mg,左旋多巴0.25g,(用1小格裝);或遵醫囑。

維持量 一日卡比多巴75~100mg,左旋多巴0.75~1g(3~4小格裝)分3~4次服用。正在單服左旋多巴片的患者,如要服用卡比多巴-左旋多巴片,應停止服左旋多巴片至少8小時以後才能服用本品,服用時,其左旋多巴的初始劑量應相當于原單用劑量的25%,而後再逐漸加量每日最大劑量卡比多巴不得超過0.2g,左旋多巴不得超過2g(即不得超過8小格裝)。

【貯藏方法】 遮光,密閉儲存。

【註意事項】 單用卡比多巴無效,必須與左旋多巴合用。同時使用單胺氧化酶抑製劑者,開始用本品前兩星期要停用,在葯物引起錐體外反應時不宜使用。

性質與穩定性

左旋多巴是由酪氨酸形成兒茶酚胺的中間產物,即多巴胺的前體。被吸收入血的L-多巴約95%被外圍組織中多巴脫羧酶脫羧,形成兒茶酚胺,不易通過血腦屏障,反而引起許多不良反應。僅有1%的L-多巴進入腦迴圈,而達中樞神經系統,轉變為兒茶酚胺發揮治療作用。其本身並無顯著葯理作用,而是間接通過兒茶酚胺發揮療效。

合成方法

從藜豆(Mucuna sempervirens Hemsl)種子中可提取出氨基酸類--左旋多巴。提取方法如下:將藜豆粉碎,用30%乙醇與0.1%乙酸的混合液常溫提取3次,每次24h。過濾,得提取液。將提取液減壓(21.3kPa)濃縮,析出結晶,在0-10℃靜置過夜,過濾,和左旋多巴粗品。粗品用1N鹽酸溶解,加活性炭過濾,濾液加少量維生素C用2N氨水中和至pH3.5,析出大量結晶。0-10℃靜置4h,過濾。濾餅用含少量維生素C的蒸餾水洗2次,丙酮淋洗脫水1次。60-70℃幹燥得左旋多巴。以豆粉計,收率約為2%。左旋多巴也可由L-酪氨酸氧化得到。將酪氨酸溶于甲酸磷酸中,升溫至40℃保溫12h,用20倍的蒸餾水稀釋。稀釋液通過強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂吸附未反應的酪氨酸,再經後片理操作即得成品。

物質毒性

文獻、期刊報道的毒性作用試驗資料

編號

毒性類型

測試方法

測試對象

使用劑量

毒性作用

1

急性毒性

口服

成年女性

320 mg/kg/4D-I

興奮,呼吸困難,惡心、嘔吐

人類

156 mg/kg/10Y

嗜睡,出現幻覺,感知扭曲,中毒性精神病

13 mg/kg/1Y

運動行為發生變化,共濟失調,呼吸困難

大鼠

1780 mg/kg

興奮,共濟失調,好侵略,好鬥

腹腔註射

624 mg/kg

興奮,毛發變化

皮下註射

2 mg/kg

驚厥或癲癇發作閾值受到影響-唾液腺結構或功能發生變化

靜脈註射

>100 mg/kg

詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值

口服

小鼠

2363 mg/kg

興奮

腹腔註射

588 mg/kg

流淚

嗜睡

皮下註射

4449 mg/kg

局部麻醉

驚厥或癲癇發作閾值受到影響

唾液腺的結構或功能變化

靜脈註射

450 mg/kg

詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值

未報告

3500 mg/kg

影響擬交感神經

口服

609 mg/kg

詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值

野生鳥類

100 mg/kg

2

慢性毒性

口服

大鼠

12 mg/kg/4W-I

嗜睡

-刺激呼吸道

死亡

28800 mg/kg/24W-I

尿中成分發生變化

體重下降或體重增加速率下降

70 mg/kg/5W-I

肝豆狀核變性,-肝重量發生變化

慢性病相關毒性----死亡

146 mg/kg/26W-I

體重下降或體重增加速率下降

慢性病相關毒性----死亡

小鼠

3500 mg/kg/2W-I

皮膚和附屬檔案毒性----毛發變化

2250 mg/kg/9D-I

運動行為發生變化

體重下降或體重增加速率下降

3

突變毒性


鼠傷寒沙門氏菌

2 umol/plate



鼠傷寒沙門氏菌

333 ug/plate



大腸埃希氏菌

500 ug/plate



枯草芽孢桿菌

500 ug/disc



人類胚胎

39400 ug/L



人類成纖維細胞

3 mmol/L



人類 細胞

3 mmol/L



人類成纖維細胞

3 mmol/L



人類 細胞

3 mmol/L



人類成纖維細胞

3 mmol/L



人類 細胞

3 mmol/L



大鼠肺

25 umol/L



小鼠 細胞

3800 nmol/L



小鼠淋巴細胞

100 mg/L



倉鼠肺

98500 ug/L



倉鼠肺

100 umol/L


4

致癌性

口服

成年男性

87520 mg/kg/1.5Y-C

致癌(根據RTECS標準)

腫瘤

5

生殖毒性

口服

大鼠

500 mg/kg,雌性受孕 1-5 天後

其他發育異常

22 mg/kg,雌性受孕 1-22 天後

影響新生兒活力指數(如在出生第4天還活著)

3600 mg/kg,雌性受孕 9-14 天後

影響產仔數

新生兒體重增加量減少

6600 mg/kg,雌性受孕 7-17 天後

肌肉骨骼系統發育異常

新生兒體重增加量減少

腹腔註射

700 mg/kg,雌性受孕 1-7 天後

其他發育異常

480 mg/kg,雌性受孕 9-14 天後

植入後死亡率增加

4500 mg/kg,雄性配種 15 天前

雄性生精功能異常,睾丸,附睾,輸精管發生變化

皮下註射

5 mg/kg,雌性受孕 1 天前

影響母體卵巢、輸卵管

口服

小鼠

4800 mg/kg,雌性受孕 7-12 天後

胚胎或胎兒死亡

900 mg/kg,雌性受孕 7-12 天後

胎兒毒性,新生兒身體變化

5 mg/kg,雌性受孕 6-15 天後

影響生育能力

2400 mg/kg,雌性受孕 7-12 天後

其他變化

1200 mg/kg,雌性受孕 7-12 天後

肌肉骨骼系統發育異常

腹腔註射

600 mg/kg,雌性受孕 7-12 天後

植入後死亡率增加(如胎兒發育不良,但不至死亡)

1200 mg/kg,雌性受孕 7-12 天後

肌肉骨骼系統發育異常

口服

2250 mg/kg,雌性受孕 7-15 天後

心血管迴圈系統發育異常

不良反應

常見的不良反應有:惡心,嘔吐,直立性低血壓,頭、面部、舌、上肢和身體上部的異常不隨意運動,精神抑鬱,排尿困難。較少見的不良反應有:高血壓、心律失常、溶血性貧血。國外已有患者使用多巴胺受體激動劑類葯品治療帕金森病後出現病理性賭博、性欲增高和性欲亢進的病例報告,尤其在高劑量時,在降低治療劑量或停葯後一般可逆轉。

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