多發性硬化

1.定義 多發性硬化(multiple sclerosis,MS)是以中樞神經系統(CNS)白質脫髓鞘病變為特點,遺傳易感個體與環境因素作用發生的自身免疫性疾病。MS是中樞神經系統脫髓鞘疾病中最常見最主要的疾病。多發性硬化作為獨立的疾病已有100餘年的歷史。因其有較高的發病率、慢性病程和青壯年易患而備受重視。其臨床特征為發作性視神經、脊髓和腦部的局灶性障礙。這些神經障礙可有不同程度的緩解、復發。
  • 西醫學名
    多發性硬化
  • 英文名稱
    multiple sclerosis,MS
  • 所屬科室
    內科 - 神經內科
  • 主要病因
    病毒感染,免疫因素,遺傳傾向,環境因素等

症狀體征

中樞神經系統散在分布的多數病灶與病程中呈現的緩解復發,症狀和體征的空間多發性和病程的時間多發性構成了MS的主要臨床特點。

MS可急性、亞急性或慢性起病,我國MS患者急性或亞急性起病較多,MS臨床表現復雜。

1.首發症狀  包括一個或多個肢體局部無力麻木、刺痛感或單肢不穩,單眼突發視力喪失或視物模糊(視神經炎),復視,平衡障礙,膀胱功能障礙(尿急或尿流不暢)等,某些病人表現急性或逐漸進展的痙攣性輕截癱和感覺缺失。這些症狀通常持續時間短暫,數天或數周後消失,但仔細檢查仍可發現一些殘留體征。

2.首次發病後可有數月或數年的緩解期,可再出現新的症狀或原有症狀再發。感染可引起復發,女性分娩後3個月左右更易復發,體溫升高能使穩定的病情暫時惡化。復發次數可多達10餘次或更多,多次復發及不完全緩解後病人的無力、僵硬、感覺障礙、肢體不穩、視覺損害和尿失禁等可愈來愈重。

3.臨床常見症狀體征   MS患者的體征多于症狀是重要的臨床特征,患者主訴一側下肢無力、步態不穩和麻木感,檢查時卻可能發現雙側錐體束征或Babinski征。眼球震顫與核間性眼肌麻痹並存指示為腦幹病灶,是高度提示MS的兩個體征。

(1)肢體癱瘓多見,常見不對稱性痙攣性輕截癱,表現下肢無力或沉重感。

(2)約半數病例可見視力障礙,自一側開始,隔一段時間再侵犯另一側,或短時間內兩眼先後受累。發病較急,常有多次緩解-復發,可于數周後開始恢復。

(3)眼球震顫多為水準性或水準加旋轉,復視約佔1/3。病變侵犯內側縱束引起核間性眼肌麻痹,侵犯腦橋旁正中網狀結構(PPRF)導致一個半綜合征;其他腦神經受累少見,如中樞性或周圍性面癱,耳聾、耳鳴、眩暈、咬肌力弱、構音障礙和吞咽困難等。

(4)半數以上患者出現感覺障礙,包括深感覺障礙和Romberg征。

(5)約半數病例可見共濟失調,但Charcot三主征(眼震、意向震顫和吟詩樣語言)僅見于部分晚期MS患者。

(6)神經電生理檢查證實,MS可合並周圍神經損害(如多發性神經病、多發性單神經病),可能因周圍神經P1蛋白與中樞神經系統的MBP為同一組分,均發生脫髓鞘所致。

(7)可出現病理性情緒高漲如欣快和興奮,多數病例表現抑鬱、易怒,也可見淡漠、嗜睡、強哭強笑、反應遲鈍、重復語言、猜疑和迫害妄想等精神障礙。

晚期病例檢查時常發現視神經萎縮、眼球震顫和構音障礙、某些或全部肢體可出現錐體束征、感覺或小腦體征。已經確認某些症狀在MS極為罕見,如失語症、偏盲、錐體外系運動障礙、嚴重肌萎縮和肌束顫動等,常可作為MS的除外標準。

4.除上述神經缺失症狀外,MS的發作性症狀也不容忽視。例如,Lhermitte征是過度前屈頸部時出現異常針刺樣疼痛,自頸部沿脊柱放散至大腿或足部,是頸髓受累征象。球後視神經炎和橫貫性脊髓炎通常可視為MS發作時的表現,也常見單肢痛性痙攣發作、眼前閃光、強直性發作、陣發性瘙癢、廣泛面肌抽搐、構音障礙和共濟失調等。但這些極少以首發症狀出現,傾向以固定模式在數天、數周或更長時間內頻繁再發,可完全緩解。某些以罕見症狀或非常規方式起病的MS病例常使診斷困難,如年輕患者典型三叉神經痛,特別是雙側性應高度懷疑MS。

5.視神經脊髓炎和橫斷性脊髓炎兩個特殊綜合征,是MS最典型的發病模式,也是建立MS診斷的特異性依據。當然,以上綜合征,本身也可以是一獨立的疾病,在一段時間內MS的診斷隻能是假設的。

(1)視神經炎:約有25%的MS患者(在兒童比例更大)球後或視神經炎是首發症狀。其特點為急性發展,在數小時或數天內單眼部分或全部失明。部分患者在視力喪失前1~2天有眶周疼痛,疼痛可因眼球運動或觸壓眼球而加劇。少數患者視力減退在數月內進行性發展,類似壓迫性病變或視神經固有腫瘤的表現。常發現黃斑區暗點和盲點(偏心)。也常見其他範圍不同的視野缺陷,甚至可為偏盲、同象限性盲。有些病例同時或幾天或幾周內雙側視神經受累。有1/8的患者將重發。約有一半患者有視盤腫脹、水腫(視盤炎)。視盤炎出現與否取決于脫髓鞘病損距視盤的距離。視盤炎和因顱內壓增高所致的視盤水腫不同,前者常表現為嚴重而突發的視力喪失。視神經事實上是大腦傳導束的一部分。視神經受累符合MS僅侵犯CNS的原則。

約1/3的視神經炎患者完全恢復,剩餘的大部分即使有嚴重的視力減退和視神經盤蒼白也可有明顯的改善。色覺障礙常持續存在。視力改善一般在發病後2周,或在經皮質激素治療後不久。一旦神經功能開始改善,在數月內可持續好轉。

1/2或更多的單純視神經炎患者最終發生MS其他的症狀和體征。如果首次視神經炎發作于兒童期,發展為MS的危險性最低(提示一些在兒童期發病的疾病類型不同)。Rizzo和Lessel在一項前瞻性調查中發現,74%女性患者和34%的男性患者在視力喪失發病15年後發展為MS。觀察時間越長、檢查越細致發現最終發展成為MS的比例越高。多數在首次發作的5年內出現其他症狀。實際上,很多臨床為單純視神經炎的患者,MRI發現大腦白質有MS病灶,說明無症狀播散性病損已存在。

是否不伴隨其他脫髓鞘證據的單純性視神經炎是一種局限型的MS或者是另一種疾病過程尚有爭論。常見的視神經炎的病理基礎是脫髓鞘性改變。血管炎損傷或由于腫瘤、囊蟲對視神經的壓迫很少引起中心或偏心盲點。

(2)急性橫貫性脊髓炎:是常見的一種脊髓受累的急性炎性脫髓鞘病變,無論是單一急性病程還是慢性(多發)病程類型,在多數情況下被視為MS的一種表現形式。從這一意義上講脊髓病損與視神經炎是等義的。用橫貫來形容脊髓炎是不準確的,意指脊髓橫斷面的結構都受累及,一般在垂直軸上影響範圍較短。但多數情況脊髓的症狀是不對稱、不完全的。

該病的臨床特點是快速出現下肢癱瘓、軀幹感覺平面、括約肌功能障礙和錐體束征。CSF呈中度淋巴細胞增高和蛋白升高,但在疾病的初期階段腦脊液可為正常。1/3的患者在發病前數周內有感染性疾病史,這種情況多為感染後所致單相脫髓鞘性病變。不到一半的患者在脊髓發病的同時有其他神經系統無症狀性病灶,或者5年內發現彌散的臨床症狀。因此,急性橫貫性脊髓炎較視神經炎與MS相關性為小。另一種觀點認為,大多數橫貫性脊髓炎會發展為MS,隻有長期的隨訪才能發現這一關系。

同一部位復發性脊髓炎,經細致的MRI檢查未發現有其他部位脫髓鞘病灶的患者引起人們的註意。部分病例甚至在腦脊液中出現寡克隆帶。此種情況臨床不少見。多數人同意,這是一種局限性、復發性的脊髓型MS。值得一提的是,單純的復發性脊髓炎偶爾伴有紅斑性狼瘡,合並有結締組織病、抗磷脂抗體綜合征或有其他自身抗體的存在。同樣,視神經炎也有僅局限于視神經的多次復發。

一旦MS的診斷成立,可發現數個臨床綜合征規律地出現。約1/2的患者為混合或全身型,臨床表現為視神經、腦幹、小腦和脊髓受損的症狀和體征;另30%~40%的患者顯示為不同程度痙攣性共濟失調和四肢末端深感覺障礙,基本符合脊髓型MS。非對稱性痙攣性下肢癱瘓是進展型MS最常見的表現形式。小腦或腦橋延髓小腦型和全盲型各佔5%。因此,混合型和脊髓型約佔臨床病例的80%。

MS患者常表現有精神異常,部分病例表現為欣快。更多的病例表現為抑鬱、易激惹和脾氣暴躁。其他精神錯亂如保留記憶力喪失、全面性痴呆或精神混亂狀態可有一定規律地發生于疾病的後期。MS的認知障礙較符合前面所述的“皮質下痴呆”。有嚴重意志缺失的額葉綜合征是晚期MS常見特征。2%~3%的MS患者在其病程的某一時期有一次或反復的癇性發作,這是由大腦皮質或臨近皮質的病症引起。

6.其他變異型MS

(1)急性多發性硬化:是罕見的惡性型MS,表現為在幾周內大腦、腦幹、脊髓聯合受累,導致患者呈木僵、昏迷或去大腦狀態,有明顯腦神經和皮質脊髓束異常,症狀進行性發展可在幾周或數月內死亡。屍解發現肉眼可見的典型急性MS斑。惟一與一般型MS不同的是多數硬化斑的新舊一致,許多靜脈周圍髓鞘脫失區融合明顯。通常CSF細胞反應活躍(細胞數增加)。

(2)多發性硬化並發周圍神經病:MS的患者可同時伴有多發性周圍神經病或各種各樣的單神經病。這種關系帶來一些推測和矛盾。這種結合的偶發性提示MS和周圍神經病發生的可能是巧合,但又難以解釋後者為什麽是一種非常具有特征的周圍神經病。中樞和周圍神經都可發生自身免疫性脫髓鞘改變,發生在後者導致慢性、炎性多發性周圍神經病。當然,根性和周圍神經性運動和(或)感覺症狀也可因累及脊髓神經根進入區或脊髓腹側白質內穿出纖維。在MS的後期有患維生素缺乏性周圍神經病的可能。

用葯治療

近年來的治療實驗大多基于抗炎和免疫抑製葯物。臨床對照研究證明,隻有促皮質素(促腎上腺皮質激素)、甲潑尼龍(甲基強的松龍)、潑尼松(強的松)、環磷酰胺和幹擾素(β-幹擾素)對改善臨床和MRI病損作用良好。在抗炎因子的幹預下,患者從每次發作中恢復的速度加快。但在急性惡性型MS,大部分患者抗炎治療是無效的;少數患者療效僅能維持1個月餘。尚不能證明類固醇激素能縮短整個病程,或者能夠預防復發,所以對其長期的療效難以定論。

1.皮質激素  關于皮質激素的套用劑量,首次大劑量是至關重要的。靜脈給予大劑量甲潑尼龍(甲基強的松龍)(500mg/d,3~5天),後口服較大劑量潑尼松(強的松)能有效的緩和急性或亞急性MS以及視神經炎,能夠縮短其病程。如不能靜脈用甲潑尼龍(甲基強的松龍),可用口服潑尼松(強的松)代替,從60~80mg/d開始,這樣可避免住院治療。對于嚴重的發作,特別是脊髓炎對大劑量靜脈用葯反應更快。

Beck等在視神經炎臨床治療實驗報告中告誡:在急性視神經炎的治療中避免用口服。這項457例視神經炎隨機、對照性研究發現靜脈給予甲潑尼龍(甲基強的松龍)後跟隨口服潑尼松(強的松),雖在第6個月與安慰劑組比較差別不大,但的確加快了視力的恢復。然而,單獨口服(強的松)治療,視神經炎再發的危險性增高。對鞘內註射潑尼松龍(強的松龍)的療效爭論很大,一般不推薦這種治療方法。

提倡將皮質激素的治療限製在3周內,如果症狀反復,延長減量過程。這種短期皮質激素治療副作用較少,但仍有部分患者可出現失眠,個別可出現抑鬱或躁狂症狀。療程達數周以上的患者,易出現高血壓、高血糖和糖尿病失控、骨質疏松、髖關節無菌性壞死、白內障和少見的消化道出血、活動性結核。適當補鉀是必要的。作者認為類固醇激素隔天療法益處不大,而短期每天一次大劑量沖擊療法能使部分患者免于復發,這樣對激素的耐受性也比長期口服用葯好。

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飲食保健

葯膳

1、薏苡仁60g,大麥米去皮60g,土茯苓90g,同煎為粥,煮熟後去土茯苓,常服有益,適用于濕熱浸淫型的痿證。

2、泥鰍魚250g,薏苡仁50g,赤小豆50g,苦瓜50g,洗凈,放砂鍋中,水適量,燉1小時後,加油鹽等調味品食之,適用于濕熱浸淫型的痿證。

3、豬蹄2隻,洗凈,用刀劃口,花生200g,黃柏、蒼術各15g,鹽少許。將黃柏、蒼術用紗布包扎,和豬蹄、花生、鹽同放鍋中,加水適量,文火慢燉,至豬蹄熟爛脫骨,撈出葯包,分頓食用肉和湯,適用于兼有氣陰不足的濕熱痿證。

4、鮮山葯50g,沙參50g,麥冬30g,粳米250g,先將上葯洗凈,加水適量,煎煮1小時,撈去葯渣,加淘洗凈的大米,熬煮成粥,1日內分頓食用,適用于氣陰兩虛的痿證。

5、杜仲30g,枸杞30g,豬腰250g,先將杜仲、枸杞煎煮30分鍾,然後將豬腰洗凈,去筋膜和臊腺,切片,再用熱油爆炒,加杜仲、枸杞及湯、食鹽、蔥、姜等調料,長期食用,適用于肝腎虧虛的痿證。

6、雞血藤5000g,冰糖2500g,將雞血藤水煎3~4次,過濾取汁,微火濃縮葯汁,再加冰糖製為稠膏。每服15~20g,日2次。可活血補血,調經止痛,適用于瘀阻脈絡之痿證。

飲食方面無特殊禁忌,可以正常飲食,註意攝入均衡。

以上資料僅供參考,詳情請詢醫生。

預防護理

自身免疫性疾病尚無有效的預防方法,防止感染、感冒以及寒冷或炎熱等誘發因素,是防治的重點;防治並發症也是臨床醫療護理的重要內容。

病理病因

在最初對MS的描述中將其病因歸為汗腺的抑製。當時對MS的病因有多種猜測。許多早期的理論在現在看來是荒謬的。雖然MS確切的病因尚不肯定,但已明確存在的大量流行病學資料與下列病因學的假說相吻合。

1.遺傳因素  已知MS具有家族傾向性。約有15%的MS患者至少有一位親屬患病,在患者同胞中的復發率最高(5%)。約20%的先證者有至少一位患病親屬,其中患者同胞的危險性最高。

2.感染與免疫因素  流行病學資料揭示了MS與一些環境因素的關系,說明在童年時所遭遇的某些環境因素,在經過數年的潛伏期後,或誘發發病或成為發病的原因。近年來,越來越認為這一環境因素是一種感染,推測是病毒感染。大量的間接事實支持這一觀點。已證明,MS患者針對病毒感染體產生了體液和細胞介導的免疫改變。然而,盡管付出了大量的努力,至今尚未從MS患者組織中分離出任何病毒(包括各種人類T淋巴細胞反轉錄病毒),也沒有令人滿意的病毒感染MS動物實驗模型。但是,反轉錄病毒引起典型的熱帶痙攣性截癱以及成功地用一種能夠表達與鹼性髓鞘蛋白結合的T-細胞受體的轉基因鼠製成脫髓鞘疾病實驗模型的事實,使人們將病毒感染作為MS的病因學研究不斷推向深入。

如果病毒感染確是MS最初的致病原因,那麽一些繼發因素在後期的生活中一定發揮某種作用以激活神經系統病變或引起惡化。最流行的觀點認為這種繼發機製是以攻擊髓鞘的某些成分、嚴重時破壞包括軸突在內的所有神經纖維組織為特點的自身免疫反應。有數種理論支持這一觀點。例如,發現MS病損與播散性腦脊髓炎病損特點大致雷同,而後者幾乎肯定是遲發性過敏性自身免疫疾病(見下文);已在MS患者血清和腦脊液中發現針對髓鞘蛋白,如鹼性髓鞘蛋白(MBP)的特異抗體。這些抗體在T細胞參與下,作用于MB和其他完整的髓鞘磷脂蛋白;這些抗體活性隨疾病活動而增加。另外,MBP與腮腺炎病毒抗體有交叉作用。易感人群的病毒感染是MS最初過程,這一學說比慢病毒持續存在的理論更有說服力。

體液和細胞因子如何導致MS斑塊還不清楚。體液免疫參與的證據是在大多數患者CSF中存在寡克隆免疫球蛋白,後者是腦脊液中B-淋巴細胞的產物。

疾病診斷

MS常和下列疾病鑒別:

1.播散性腦脊髓炎  是一種廣泛散在性病損的急性疾病,具有自限性,多為單一病程。另外,該病常有發熱、木僵和昏迷,而這些特征在MS很少見。

2.系統性紅斑狼瘡和其他少見的自身免疫性疾病(混合性結締組織病,舍格倫綜合征,硬皮征,原發性膽汁性肝硬化)  在CNS白質可有多個病灶。這些疾病的CNS損傷與潛在的免疫性疾病的活動性或諸如針對自身DNA或磷脂的自身抗體的水準相平行。多先有或合並有其他系統性損害,但也有脫髓鞘或大腦半球的病損先于其他系統器官的例子。5%~10%的MS患者攜帶抗核或抗雙鏈DNA抗體而沒有狼瘡或其他系統損害的表現。

另外,有人指出MS患者親屬中各種自身免疫性疾病的患病率比預期率高。說明MS與自身免疫性疾病之間有一種尚未證明的聯系。紅斑性狼瘡在MRI上的病灶很像硬化斑,視神經和髓鞘都可受累,甚至可反復地連續發作,很像MS,但病理為小血管炎或栓死而致的小區域梗死性壞死,而非脫髓鞘炎性,個別也可見炎性脫髓鞘性病灶而無血管性改變。目前認為還是將上述類似MS情況看作紅斑性狼瘡或相關疾病的特異表現為好。

3.白塞病  以再發性虹膜睫狀體炎、腦膜炎、黏膜及生殖器潰瘍;關節、腎、肺部症狀以及大腦多發性病灶為鑒別特征。

4.脊髓壓迫征  單純的脊髓型MS常伴有不同程度的後索受累。進行性痙攣性輕截癱的單純脊髓型MS的診斷特別困難。前面已經提到,脊髓型MS特別傾向于影響老年女性,這種情況應仔細排除因腫瘤或頸椎關節病變而致的脊髓壓迫征。在病程某段時間出現根性疼痛常是脊髓壓迫征的表現,在MS則少見。頸部疼痛、活動受限和因神經根受累引起的嚴重肌肉萎縮可見于脊椎關節病變而MS很少有以上症狀。作為一般規律,在脫髓鞘性脊髓病的早期可見腹部反射消失,男性出現陽痿和膀胱功能障礙,而在頸椎關節增生的病例上述症狀則出現在晚期,或者根本不出現。CSF蛋白含量在脊髓壓迫征可顯著升高。但無其他MS特異性蛋白的異常。最有價值的鑒別方法是MRI和CT脊髓顯影術,任何神經系統體征僅限于脊髓的進行性痙攣性輕截癱,都應進行脊髓顯影。

5.顱底凹陷症和扁平顱底  這種患者短頸,放射檢查可確定診斷。因顱底骨發育畸形以及顱骨孔、腦橋小腦角、斜坡和其他顱後窩腫瘤等引起的神經綜合征也可被誤診為MS。在上述情況,一個孤立而部位特別的病灶可引起腦幹、小腦、後組腦神經和上頸髓的神經症狀和體征,而易被認為是一播散性病損。如患者所有的症狀和體征可以用神經軸某一區域的一個病灶解釋,就不應診斷MS,是臨床應遵循的規則。

6.遺傳性共濟失調  偶爾MS可與遺傳性共濟失調相混淆。後者常有家族史及其相關的遺傳特徵,呈隱匿性發病、慢性持續進展,具有對稱性和特異臨床方式。腹壁反射和括約肌功能完好、弓型足、脊柱後側凸、心髒病是支持遺傳性疾病的一些常見特征。

如前所述,誘發電位、CSF中寡克隆帶和MRI的普遍套用擴大了MS的診斷標準。這些檢查常能發現臨床檢查無法察覺的多發性硬化斑的存在。診斷MS要有“時間和空間的多發性”證據的要求,經歷了時間的考驗,至今仍然有效。但不同的是,這些證據不再僅指純臨床發現,也包括某些實驗室發現。應指出的是沒有一項實驗室檢查可以單獨視為MS可信的指標。

檢查方法

實驗室檢查:

1.腦脊液常規  約1/3的MS患者,特別是急性發病、惡化型的病例,腦脊液常有輕度到中度的單核細胞增多(通常少于50×106/L)。在進展型視神經脊髓炎患者和某些腦幹脫髓鞘疾患,細胞總數可達100×106/L。在急性高峰病情下,細胞比例可以多核白細胞為主。細胞數增減反映疾病的活動性。

約40%的患者,CSF中的總蛋白含量升高。蛋白增多是輕度的,蛋白的濃度超過100mg/dl在MS很少見。更為重要的是在2/3的患者γ-球蛋白(主要為IgG)的比例增加(超過總蛋白的12%)。

2.另一種診斷是通過測定血清和腦脊液中白蛋白和γ-球蛋白的比值監測IgG指數。IgG指數由以下公式得到:CSFIg÷血清Ig/CSF白蛋白÷血清白蛋白。比值大于1.7為可能性MS。已經證明MS患者CSF中γ-球蛋白是在CNS合成的,在瓊脂電泳中被分離有異常泳帶,稱為寡克隆帶(IgG)。這種寡克隆帶也可見于梅毒和亞急性硬化全腦炎患者的CSF。

CSF出現的寡克隆帶不會在血液中出現,這對早期診斷非典型MS具有特殊的意義。具有寡克隆帶的首次發作的MS可預測為慢性復發性MS。很多患者在急性期CSF中含有高濃度的髓鞘鹼性蛋白(MBP);在慢性進展期MBP含量較低或正常;在疾病的緩解期MBP含量正常。其他破壞髓鞘的病損(如梗死)也可增加MBP的水準。因此,這一測定指標對診斷無特異性。

將細胞數、總蛋白、γ-球蛋白和寡克隆帶都考慮在內,大多數患者會發現腦脊液異常。目前,測定CSF中作為總蛋白一個組分的γ-球蛋白和寡克隆帶是MS最可靠得化學檢測方法。

其他輔助檢查:

1.電生理檢查  當臨床資料提示CNS僅有一個病灶時,數種生理性和放射性檢查可能顯示無症狀性病灶的存在,這種情況常見于疾病的早期或脊髓型MS。這些檢查包括視、聽和軀體感覺誘發反應;電眼圖;瞬目反射改變;視成像的閃光融合變化。據報道MS患者中50%~90%的患者有一項或多項以上檢查異常。視誘發的異常率在確診的MS患者中為80%,在可能或可疑MS中佔60%;軀體誘發的異常率在兩組病例中分別為69%和51%;腦幹聽誘發異常率(一般波間潛伏期延長或波5峰值降低)分別為47%和20%。

2.影像學檢查  MRI比CT更為敏感地顯示大腦、腦幹、視神經和脊髓的無症狀性多發性硬化斑。80% MS病例有多發性病灶。應該指出腦室周圍信號增強可見于多種病理過程,甚至見于正常人,特別是老齡人。在後者,腦室周圍的改變較MS時程度較輕、邊界較平滑。散在的大腦多發性硬化病灶並無特異的MRI表現。在T2加權像可見數個非對稱性、邊界清楚、緊靠腦室表面的病灶,通常提示Ms。于纖維走行相應、放射狀分布的脫髓鞘性改變特別支持診斷。有些病灶在急性期可通過雙倍或三倍正常量的釓(gadolinium)顯示強化。連續的MRI檢查可顯示疾病的發展。

並發症

神經系統表現多種多樣是MS的特點,隨病情發展,或病變程度不同,出現的症狀體征可以是疾病本身表現,也可以看作並發症(參見臨床表現)。另外,應註意繼發的肺部感染、尿路感染、褥瘡等。

預後

病情的緩解和復發是MS最重要的臨床特點。部分患者在首次發作後會有一完全的臨床緩解期。

少數患者表現為一系列的復發惡化,每一次復發都有完全緩解。這種復發惡化程度可很嚴重以至于引起四肢癱瘓和假性延髓性麻痹。首發症狀出現和第一次復發的間期差別很大,據McAlpine報道30%為1年,20%在2年內,另有20%在5~9年內,還有10%在10~30年內復發。在如此長的潛伏期內,病理過程仍保留潛在活性。

隨時間延長,患者逐漸進入一個慢性、穩定或波動性神經功能衰退期。已明確影響病程的因素不多。與一般的觀念相反,妊娠對MS無惡性影響。實際上,妊娠可帶來意想不到的臨床穩定,甚至改善。這可能與MS是一種自身免疫性疾病有關。已確診的患者妊娠後平均復發率隨妊娠時間的延長而降低。然而,在產後的頭幾個月內惡化的危險性增加,較非妊娠期高兩倍。

本病的病程差別很大。少數患者在發病後數月或數年內死亡。但平均病程超過30年。

發病機製

1.病毒感染與自身免疫反應  分子模擬(molecular mimicry)學說認為,患者感染的病毒可能與CNS髓鞘蛋白或少突膠質細胞存在共同抗原,即病毒氨基酸序列與MBP等神經髓鞘組分的某段多肽氨基酸序列相同或極為相近。推測病毒感染後使體內T細胞激活並生成抗病毒抗體可與神經髓鞘多肽片段發生交叉反應,導致脫髓鞘病變。

Johnson提出病毒感染所致的神經系統自身免疫反應與CNS細胞異常表達自身抗原有關。他發現幾種不同的病毒(麻疹、風疹、水痘)能夠導致T細胞針對鹼性髓磷脂蛋白的自身免疫反應。這意味著T細胞識別病毒和髓鞘上可識別的結構。一旦在兒童期這一自身免疫反應被某種病毒所觸發,以後可被任何一種常見的病毒再激活,這在較高的南北緯度區域更顯著。這種分子的相似性(病毒與CNS髓鞘或少突膠質細胞具有同樣的抗原)是數種疾病的發病機製,像風濕熱和吉蘭-巴雷綜合征,在理論上備受重視。

支持MS是自身免疫性疾病的經典實驗,是用髓鞘素抗原如髓鞘素鹼性蛋白(MBP)免疫Lewis大鼠,可以造成MS的實驗動物模型實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)。而且,將EAE大鼠識別MBP多肽片段的致敏細胞系轉輸給正常大鼠也可引起EAE,證明MS是T細胞介導的自身免疫病。

MS的組織損傷及神經系統症狀被認為是直接針對髓鞘抗原的免疫反應所致。病毒感染或其他刺激因子通過破壞血-腦屏障可促使T細胞和抗體進入CNS,導致細胞黏附分子、基質金屬蛋白酶和促炎症細胞因子表達增加,它們共同起到吸引其他免疫細胞的作用,分解細胞外基質以利于免疫細胞移行和激活針對自身抗原的自身免疫反應,如MBP、髓鞘結合糖蛋白(MAG)、少突膠質細胞糖蛋白(MOG)和含脂質蛋白(PLP)、αB-晶體蛋白(αB-crystallin)、磷酸二酯酶及S-100。這些靶抗原通過與抗原遞呈細胞聯結觸發了可能有細胞因子、巨噬細胞和補體參與的自身免疫反應,特別是輔助性T細胞1型(Th1)細胞因子如IL-2、IFN-γ可能與MS發病有關。由于免疫攻擊可使髓鞘剝脫,使神經傳導速度減慢和導致神經症狀。

2.遺傳因素  MS遺傳易感性可能由多數弱作用基因相互作用決定MS發病風險。有關遺傳學方面的資料主要來自對雙胞胎的研究。其中一份最細致的研究報道,在35對單卵雙胎證實MS診斷的有12(34%)對,49對雙卵雙胎中僅有2對(4%)。有兩對臨床正常的單卵雙胎,MRI顯示有病灶。在有一個以上成員患病的家族中,未發現一定的遺傳方式。多數情況把某一種疾病在一家族中發病率高視為具有遺傳性,但有時可能僅反映同一家族的數個成員,在同樣的條件下暴露于某種共同的環境因素。

發現一些組織相關抗原(HLA)在MS患者中多見,這提示遺傳因素在MS的致病作用。關系較為密切的是6號染色體上的DR位點。HLA抗原在MS時大量存在(HLA-DR2)以及少見的HLA-DR3、HLA-B7和HLA-A3被認為是MS易感基因的標志。如一個體攜帶這些抗原之一,其MS的易患率增加3~5倍。這些抗原已被證明與MS的發病有關,但其確切的作用尚了解甚少。

3.病理改變  腦面板一般是正常的,但脊髓的表面可呈現不均勻。腦和脊髓切面顯現大量散在、輕度下陷、因髓鞘脫失而星粉紅色的白質病灶。病灶大小從1mm到數釐米不等;這些病灶基本位于腦和脊髓的白質,不超過脊神經和腦神經根的進入區。因其具有明顯的輪廓,法國病理學家稱之為硬化斑。

病損的分布有一定的規律,病變多位于腦室周圍,特別是在腦室周圍的室管膜下靜脈走行處(主要靠近腦室體部和側腦室角部)。其他易受侵犯的結構為視神經和視交叉(但很少影響視束)、脊髓的軟膜靜脈與白質相鄰處。病損任意地分布于腦幹、脊髓和小腦臂而不偏重于某一種纖維。在腦皮質、中央核團和脊髓結構,病變破壞髓鞘但神經細胞則相對保留完好。

病灶組織學的表現形式取決于病變產生的時間。相對新的病灶由許多位于靜脈周圍的灶性脫髓鞘區融合而成,病灶區髓鞘部分或全部破壞或脫失,而軸突相對保留。有不同程度的少突膠質細胞變性,膠質細胞反應(星形細胞)和血管周圍、外膜旁單核細胞和淋巴細胞滲出。後期,大量的小膠質吞噬細胞(巨噬細胞)浸潤,病灶內以及周圍的星形細胞體積增大、數量增加。另一方面,陳舊的病灶則由密集增厚的纖維膠質斑塊組成,血管周圍偶爾可見淋巴和巨噬細胞;這時軸突仍相對保留完好。軸突的保留防止了沃勒變性。未受損的軸突可產生部分髓鞘再生,這是造成影像學上脫髓鞘斑“陰影修補”的組織學原因。在整個臨床過程中可見形狀、大小以及組織學改變新舊不同的各級病灶。

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