基因多態性

基因多態性

多態性是指在一個生物群體中,同時和經常存在兩種或多種不連續的變異型或基因型(genotype)或等位基因(allele),亦稱遺傳多態性(genetic polymorphism)或基因多態性。從本質上來講,多態性的產生在於基因水平上的變異,一般發生在基因序列中不編碼蛋白的區域和沒有重要調節功能的區域。對於一個體而言,基因多態性鹼基順序終生不變,並按孟德爾規律世代相傳。

生物群體基因多態性現象十分普遍,其中,人類基因的結構、表達和功能,研究比較深入。人類基因多態性既來源於基因組重複序列拷貝數的不同,也來源於單拷貝序列的變異,以及雙等位基因的轉換或替換。按引起關注和研究的先後,通常分為3大類:DNA片段長度多態性、DNA重複序列多態性、單核苷酸多態性

  • 中文名稱
    基因多態性
  • 外文名稱
    polymorphism
  • 別稱
  • 分類
    3大類
  • 表現
    重複序列拷貝數的變異

分類

生物群體基因多態性現象十分普遍,其中,人類基因的結構、表達和功能,研究比較深入。人類基因多態性既來源于基因組重復序列拷貝數的不同,也來源于單拷貝序列的變異,以及雙等位基因的轉換或替換。按引起關註和研究的先後,通常分為3大類:DNA片段長度多態性、DNA重復序列多態性、單核苷酸多態性

DNA片段長度多態性

DNA片段長度多態性(FLP),即由于單個鹼基的缺失、重復和插入所引起限製性內切酶位點的變化,而導致DNA片段長度的變化。又稱限製性片段長度多態性,這是一類比較普遍的多態性。

DNA重復序列多態性

DNA重復序列的多態性(RSP),特別是短串聯重復序列,如小衛星DNA和微衛星DNA,主要表現于重復序列拷貝數的變異。小衛星(minisatellite)DNA由15~65bp的基本單位串聯而成,總長通常不超過20kb,重復次數在人群中是高度變異的。這種可變數目串聯重復序列(VNTR)決定了小衛星DNA長度的多態性。微衛星(microsatellite)DNA的基本序列隻有1~8bp,而且通常隻重復10~60次。

單核苷酸多態性

單核苷酸多態性(SNP),即散在的單個鹼基的不同,基因組中單核苷酸的缺失,插入與重復序列不屬於SNP,但更多的是單個鹼基的置換,在CG序列上頻繁出現。這是目前倍受關註的一類多態性。

SNP通常是一種雙等位基因的(biallelic),或二態的變異。SNP大多數為轉換,作為一種鹼基的替換,在基因組中數量巨大,分布頻密,而且其檢測易于自動化和批量化,因而被認為是新一代的遺傳標記

遺傳背景知識

遺傳和變異

各種生物都能通過生殖產生子代,子代和親代之間,不論在形態構造或生理功能的特點上都很相似,這種現象稱為遺傳(heredity)。但是,親代和子代之間,子代的各個體之間不會完全相同,總會有所差異,這種現象叫變異(variation)。遺傳和變異是生命的特征。遺傳和變異的現象是多樣而復雜的,正因為如此,才導致生物界的多種多樣性

基因結構和遺傳表型

生物體所具有的遺傳性狀稱為表型或表現型(phenotype)。生物體所具有的特異基因成分稱為基因型(genotype)。表型是基因型與環境因素相互作用的結果。遺傳物質是相對穩定的,但是又是可變的,遺傳物質的變化以及由其所引起表型的改變,稱為突變(mutation)。遺傳物質突變包括染色體畸變和基因突變基因突變是染色體中某一點上發生化學改變,所以又稱為點突變(pointmutation)。

基因結構和遺傳表型的研究是深入了解脂蛋白代謝缺陷症的分子生物學基礎,逆向遺傳學方法(reversegeneticapproach)則使其有可能在蛋白質水準系統地分析結構和功能的關系。基因多態性在人群中,其基因型頻率的分布符合Hardy-Wenberg平衡。

遺傳

基因的多態性直接導致了生物繁殖過程中轉錄和翻譯的選擇多樣性,使得遺傳密碼傳遞既保持一定的準確性,又有一定的寬容度,這種繁殖的適度柔性對生物界的穩定和多樣化非常重要。

基因多態性的鹼基的取代、缺失、插入引編碼序列核苷酸順序改變,在轉錄和翻譯合成蛋白質的過程中,造成遺傳密碼的改變、蛋白質肽鏈中的片段缺失、mRNA剪接異常、或啓動子的突變及非轉錄區的突變等。有的使基因的轉錄水準或活性的增強或降低、對多肽鏈中氨基酸的排列順序產生影響。這些基因多態性在生物學的作用可分為:

錯義突變

錯義突變(missense mutation)指DNA分子中鹼基對的取代,使得mRNA的某一密碼子發生變化,由他所編碼的氨基酸就變成另一種不同的氨基酸,使得多肽鏈中氨基酸的順序也相應地發生改變。

無義突變

無義突變(nonsense mutation)指由于鹼基取代使原來可翻譯某種氨基酸的密碼子變成了終止密碼子。例如UAU(氨酸)顛換成UAA(終止密碼子)使多肽鏈的合成到此終止,形成一條不完整的多肽鏈,使蛋白質的生物活性和功能改變。轉換也可引起無義突變。

無義突變和DNA片段的缺失都可以導致肽鏈中的片段缺失,致使基因編碼的蛋白質失去原有的功能。

同義突變

同義突變(same sense mutation)指鹼基的取代並不都是引起錯義突變和翻譯終止,也就是雖然鹼基被取代了,但蛋白質水準上沒有引起變化,氨基酸沒有被取代。

移碼突變

移碼突變 (frame-shifting mutation)指在編碼序列中單個鹼基、數個鹼基的缺失或插入,片段的缺失或插入可使突變位點之後的三聯體密碼子閱讀框發生改變,不能編碼原來的正常蛋白質。

移碼突變不僅使翻譯後的肽鏈中氨基酸序列發生改變,而且也導致肽鏈中的大片段缺失。

剪接異常

剪接異常是指數個鹼基的缺失、片段缺失、染色體突變等均有可能造成mRNA剪接位點的缺失和異常,都可以導致mRNA的錯誤剪接,產生異常的mRNA,最終產生異常的表達產物。

如果點突變發生內含子的剪下位點,則影響mRNA的剪接:或是原有的剪接位點消失,或是產生新的剪下位點。

醫學意義

基因多態性的研究,為臨床醫學、遺傳病學和預防醫學的發展研究開拓了新的領域。

臨床醫學方面

人類基因多態性在闡明人體對疾病、毒物的易感性與耐受性,疾病臨床表現的多樣性(clinical phenotype diversity),以及對葯物治療的反應性上都起著重要的作用。

基因型與發病率

早期有關基因多態性的臨床上研究是從HLA基因開始的。如HLA-B27等位基因與強直性脊椎炎發生率的密切關聯,分析基因型在疾病發生易感性方面的作用,就可作為診斷的依據。通過對基因多態性與疾病的易感性的聯系研究,可闡明人體對疾病、毒物和應激的易感性。如P53抑癌基因多態性與腫瘤發生及轉移的關系研究,就是從基因水準揭示人類不同個體間生物活性物質的功能及效應存在著差異的本質。

疾病基因多態性與臨床表型多樣性的聯系已受到重視,如腫瘤等多基因病的臨床表型往往多樣化,闡明基因型(genotype )與表型(phenotype)之間的聯系在認識疾病的發生機理、預測疾病的轉歸等方面也有重要的作用。

葯物代謝與致病基因

致病基因的多態性使同一疾病的不同個體,在其體內生物活性物質的功能及效應出現差異,即疾病基因多態性影響葯物代謝的過程及清除率,導致治療反應性上懸殊,從而影響治療效果。

基因多態性研究使得臨床醫生將有可能預斷,在同樣的致病條件下,不同的個體會出現什麽樣的病理反應和臨床表現。按照基因多態性的特點用葯,將會使臨床治療符合個體化的要求。如高血壓的治療,將根據基因多態性的研究選擇更具針對性的葯物,調整其劑量,而不是不加選擇地使用ACEI、鈣拮抗劑或交感神經受體阻斷劑。合並症的防治也會更個體化,更具針對性。

遺傳病學方面

基因多態性的研究對于遺傳病具有雙重意義。首先,基因的有害突變,包括經典的點突變和已知的動態突變,都有可能成為生物體發病的根源,導致遺傳病的發生和發展;其次,基因多態性位點眾多,是很好的遺傳標記,可以在遺傳病的研究和臨床診斷中發揮重要的作用。

多態性導致遺傳疾病

重復序列多態性作為遺傳病的病因,如CCG,CTG和CAG這樣的三核苷酸重復序列,當其拷貝數過度增高時可以引起強直性肌營養不良等。三核苷酸拷貝數的擴增或突變發生在世代傳遞過程中,由于拷貝數在世代間的改變,它被稱為代際突變。目前代際突變疾病大多是些神經系統的退行性疾病,也有少數腫瘤。代際突變疾病的發現提示序列拷貝數的多態性能夠成為遺傳病的病因。

點突變引起的疾病:從鐮刀狀細胞貧血開始,突變引起各種遺傳病的例子愈來愈多,遺傳性腫瘤也逐漸被認識。

多態性適于遺傳標記

絕大多數DNA多態性並不引起遺傳病,反而可作為遺傳標記來使用。例如:包括FLP位點、微衛星小衛星DNA等各種多態性標記,都已廣泛用于遺傳病的連鎖診斷。利用各條染色體上位置已知的眾多的多態性標記,通過患病家系連鎖分析,可以找到多基因病的致病基因或相關基因的位置,並為這些基因的分離克隆提供依據。

在疾病的關聯分析和病因學研究方面,通過比較患病群體和正常群體,可以發現兩組間多態性位點的特定等位基因頻率有顯著差別,則表明該位點與該疾病相關聯。使用多態性標記的關聯分析既可以提示相關基因存在的位置,也有助于發病機理的闡明。

基因多態性還可以用于疾病的分型與治療,即根據患者疾病多態性的基因型來解釋疾病的病因和臨床表現。

預防醫學方面

在預防醫學方面,基因多態性的研究涉及的範圍廣泛,包括基因多態性與病因未知的疾病關系的研究,也包括對已知特定環境因素致病易感基因的篩選。

由于基因多態性種族差異明顯,因此在基因-環境互動作用模式上,不同的種族之間有可能不同。所以,開展我國人群的基因多態性與環境的作用關系的研究具有重要的意義。

基因多態性的研究在職業病醫學中則更具有實際的意義。對易感基因和易感性生物標志物的分析,將某些攜帶敏感基因型的人甄別開來,採取針對性預防措施,提高預防職業性危害工作的效率。對特定的污染物易感人群和耐受人群的基因多態性研究,有助于闡明環境因素的致病機製,也推動了遺傳易感性標志物的研究。

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