地塞米松

地塞米松

地塞米松,又叫德沙美松、氟甲強的松龍是抗炎、抗過敏葯物。主要作為危重疾病的急救用葯和各類炎症的治療。英文名:dexamethasone異名:德沙美松;氟甲強的松龍;氟甲去氫氫化可的松;甲氟烯索,地塞米松,Acidocont,Deronil,Dexacortal,dexametona,Flumeprednisolon等。

  • 中文名稱
    地塞米松
  • 外文名稱
    Dexamethasone
  • 別稱
    氟美松、氟甲強地松龍
  • 類型
    激素

理化特征

化學名:(11β,16α)-9-Fluoro-11,17,21-trihydroxy-16-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione

製造專利:US pat 3,007,923(1961 to Lab.Franc.Chimiother.),Ger pat 1,113,690(1961 to Merck & Co.),Brit Pat 869,511 (to Upjohn)。

地塞米松(圖3)地塞米松(圖3)

CAS號:50-02-2

分子式:C22H29FO5

分子量:392.5

溶解度:ethanol: 1 mg/mL

穩定性:Stable. Combustible. Incompatible with strong oxidizing agents, strong bases, acid anhydrides, acid chlorides. May be light sensitive.

葯理作用

地塞米松又名氟美松、氟甲強地松龍、德沙美松,是糖皮質類激素。其衍生物有氫化可地松、潑尼松等,其葯理作用主要是抗炎、抗毒、抗過敏、抗風濕,臨床使用較廣泛。極易自消化道吸收,其血漿T1/2為190分鍾,組織T1/2為3日,肌註地塞米松磷酸鈉或地塞米松醋酸酯後分別于l小時和8小時達血葯濃度峰值。該品血漿蛋白結合率較其他皮質激素類葯物為低.該品0.75mg的抗炎活性相當于5mg潑尼松龍。腎上腺皮質激素類葯,抗炎、抗過敏和抗毒作用較潑尼松更強,水鈉瀦留和促進排鉀作用很輕,可肌註或靜滴對垂體-腎上腺抑製作用較強。

1.抗炎作用:本產品可減輕和防止組織對炎症的反應,從而減輕炎症的表現。激素抑製炎症細胞,包括巨噬細胞和白細胞在炎症部位的集聚,並抑製吞噬作用、溶酶體酶的釋放以及炎症化學中介物的合成和釋放。

2.免疫抑製作用:包括防止或抑製細胞介導的免疫反應,延遲性的過敏反應,減少T淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性細胞的數目,降低免疫球蛋白與細胞表面受體的結合能力,並抑製白介素的合成與釋放,從而降低T淋巴細胞向淋巴母細胞轉化,並減輕原發免疫反應的擴展。可降低免疫復合物通過基底膜,並能減少補體成份及免疫球蛋白的濃度。

該品極易自消化道吸收,其血漿T1/2為190分鍾,組織T1/2為3日,肌註地塞米松磷酸鈉或地塞米松醋酸酯後分別于1小時和8小時達血葯濃度峰值。該品血漿蛋白結合率較其他皮質激素類葯物低,該品0.75mg的抗炎活性相當于5mg潑尼松龍。

歷史

1958年,Arth與Oliveto等分別合成了地塞米松,1960年Merck & Co.生產地塞米松磷酸鈉,至今,上市的地塞米松衍生物已達12種以上。

地塞米松的化學結構為潑尼松龍的B環9α位引入氟原子,D環16α位引入甲基;9α氟及16α甲基均使其抗炎活性顯著增強,而16α甲基則顯著地降低了地塞米松的水鈉瀦留副作用。地塞米松與潑尼松龍的臨床生物等效劑量比為0.75:5,生物半衰期為36-54小時,列為長效糖皮質激素

地塞米松(圖4)地塞米松(圖4)

地塞米松與其他糖皮質激素一樣,具有抗炎、抗內毒素、抑製免疫、抗休克及增強應激反應等葯理作用,故廣泛套用于各科治療多種疾病,如自身免疫性疾病,過敏,炎症,哮喘及皮膚科、眼科疾病。地塞米松磷酸鈉註射劑更是搶救垂危病人不可缺少的急救葯品,近十幾年來,臨床醫師套用地塞米松磷酸鈉治療和預防各類中西葯引起的葯物過敏及治療病毒性感冒引起的發燒等症,使地塞米松臨床用葯量逐年增加,至今中國已成為世界上最大的地塞米松市場。

測定方法

方法名稱:地塞米松原料葯-地塞米松-高效液相色譜

套用範圍:該方法採用高效液相色譜法測定地塞米松原料葯中地塞米松的含量。

該方法適用于地塞米松原料葯。

方法原理:供試品加甲醇溶解後用流動相稀釋,進入高效液相色譜儀進行色譜分離,用紫外吸收檢測器,于波長240nm處檢測地塞米松的峰面積,計算出其含量

試劑:1. 乙腈

2. 甲醇

儀器設備:1.儀器

1.1 高效液相色譜儀

1.2 色譜柱

十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑,理論塔板數按地塞米松峰計算應不低于3000。1.3 紫外吸收檢測器

2.色譜條件

2.1 流動相:乙腈水=4 6

2.2 檢測波長:240nm

2.3 柱溫:室溫

試樣製備:

1.對照品溶液的製備

精密稱取地塞米松對照品約15mg,置50mL量瓶中,加甲醇2mL溶解後,用流動相稀釋至刻度,搖勻,即為對照品溶液。

2.供試品溶液的製備

精密稱取供試品約15mg,置50mL量瓶中,加甲醇2mL溶解後,用流動相稀釋至刻度,搖勻,即為供試品溶液。

註:"精密稱取"系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。"精密量取"系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。

操作步驟:分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10mL,註入高效液相色譜儀,用紫外吸收檢測器于波長240nm處測定地塞米松(C22H29FO5)的峰面積,計算出其含量。

參考文獻:中華人民共和國葯典,國家葯典委員會編,化學工業出版社,2005版,二部,p.184。

配伍禁忌

地塞米松(圖5)地塞米松(圖5)

地塞米松與氯化鈣、磺胺嘧啶鈉、鹽酸四環素、鹽酸土酶素、苯海拉明氯丙嗪異丙嗪酚磺乙胺、鹽酸普魯卡因、氫溴酸莨菪鹼等配伍易出現混濁或沉淀使葯物失效;與呋塞米、水楊酸鈉類葯物合用可增加其毒性。

1.與巴比妥類、苯妥因、利福平同服,本品代謝促進作用減弱。

2.與水楊酸類葯合用,增加其毒性。

3.可減弱抗凝血劑、口服降糖葯作用,應調整劑量。

4.與利尿劑(保鉀利尿劑除外)合用可引起低血鉀症,應註意用量。

5.非甾體消炎鎮痛葯可加強糖皮質激素的致潰瘍作用。可增強對乙酰氨基酚的肝毒性。氨魯米特(aminoglutethimide)能抑製腎上腺皮質功能,加速地塞米松的代謝,使其半衰期縮短2倍。與兩性酶素B碳酸酐酶抑製劑合用時,可加重低鉀血症,應註意血鉀和心髒功能變化,長期與碳酸酐酶抑製劑合用,易發生低血鈣和骨質疏松。

6.與蛋白質同化激素合用,可增加水腫的發生率,使痤瘡加重。與製酸葯合用,可減少強的松或地塞米松的吸收。與抗膽鹼能葯(如阿托品)長期合用,可致眼壓增高。三環類抗抑鬱葯可使糖皮質激素引起的精神症狀加重。

7.與降糖葯如胰島素合用時,因可使糖尿病患者血糖升高,應適當調整降糖葯劑量。甲狀腺激素可使糖皮質激素的代謝清除率增加,故甲狀腺激素或抗甲狀腺葯與糖皮質激素合用時,應適當調整後者的劑量。與避孕葯雌激素製劑合用;可加強糖皮質激素的治療作用和不良反應。與強心苷合用,可增加洋地黃毒性及心律紊亂的發生。與排鉀利尿葯合用,可致嚴重低血鉀,並由于水鈉瀦留而減弱利尿葯的排鈉利尿效應。

地塞米松(圖6)地塞米松(圖6)

8.與麻黃鹼合用,可增強糖皮質激素的代謝清除。與免疫抑製劑合用,可增加感染的危險性,並可能誘發淋巴瘤或其他淋巴細胞增生性疾病。糖皮質激素,尤其是強的松龍可增加異煙肼在肝髒代謝和排泄,降低異煙肼的血葯濃度和療效。

9.糖皮質激素可促進美西律在體內代謝,降低血葯濃度。與水楊酸鹽合用,可減少血漿水楊酸鹽的濃度。與生長激素合用,可抑製後者的促生長作用。

適應症

適應症同潑尼松龍,主要用于過敏性與自身免疫性炎症性疾病。如結締組織病,嚴重的支氣管哮喘,皮炎等過敏性疾病,潰瘍性結腸炎,急性白血病,惡性淋巴瘤等。此外,本葯還用于某些腎上腺皮質疾病的診斷-地塞米松抑製試驗。該品還可用于預防新生兒呼吸窘迫綜合症、降低顱內高壓以及柯興綜合症的診斷與病因鑒別診斷。由于該品瀦鈉作用較弱,故一般不用作腎上腺皮質功能減退的替代治療。地塞米松醋酸酯和地塞米松磷酸鈉還可用于肌內註射或關節腔、軟組織等損傷部位內註射。

潑尼松龍潑尼松龍

劑量

片劑:0.75mg/片。開始0.75~3mg/次,2~4次/日,維持量0.5~0.75mg/d。地塞米松註射液2.5mg/1ml,5mg/ml。5~10mg/次,1~2次/日。肌註或加入5%葡萄糖溶液500ml中靜脈滴註。軟膏:0.05%。

口服:1日0.75~6mg,分2~4次服用。維持劑量1日0.5~0.75mg。肌註(地塞米松醋酸酯註射液),1次8~16mg,間隔2-3周1次。靜滴(地塞米松磷酸鈉註射液),每次2~20mg,或遵醫囑。抗炎、抗過敏,每日1.5~3mg,每晨一次或早、午兩次分服。主要作為危重疾病的急救用葯和各類炎症及變態反應的治療。抗炎、抗過敏和抗毒作用較潑尼松更強,水鈉瀦留副作用更小,可肌註或靜滴。

肌註(醋酸地塞米松註射液):一次8-16mg,間隔2-3周一次。靜滴(地塞米松磷酸鈉註射液),每次2-20mg,或遵醫囑。時間葯理學用葯方法參考:長期服葯應模擬自然分泌激素規律給葯。早七時服3/4或全量。地塞米松片0.75mg,地塞米松磷酸鈉註射液⑴1ml:2mg⑵1ml:5mg。地塞米松軟膏或霜劑0.05~0.1%。口服,一日0.75-6mg,分2-4次服,維持量,一日0.5-0.75mg下午1時補足全量。1點以後不用葯。

不良反應

地塞米松等糖皮質激素在套用生理劑量替代治療時無明顯不良反應,不良反應多發生在套用葯理劑量時,而且與療程、劑量、用葯種類、用法及給葯途徑等有密切關系。常見不良反應有以下幾類:

蕁麻疹蕁麻疹

1.長程使用可引起以下副作用:醫源性庫欣綜合征面容和體態、體重增加、下肢浮腫、紫紋、易出血傾向、創口愈合不良、痤瘡、月經紊亂、肱或股骨頭缺血性壞死、骨質疏松及骨折(包括脊椎壓縮性骨折、長骨病理性骨折)、肌無力、肌萎縮、低血鉀綜合征、胃腸道刺激(惡心、嘔吐)、胰腺炎、消化性潰瘍或穿孔,兒童生長受到抑製、青光眼白內障、良性顱內壓升高綜合征、糖耐量減退和糖尿病加重。

2.患者可出現精神症狀:欣快感、激動、譫妄、不安、定向力障礙,也可表現為抑製。精神症狀由易發生與患慢性消耗性疾病的人及以往有過精神不正常者。

3.並發感染為腎上腺皮質激素的主要不良反應。以真菌、結核菌、葡萄球菌變形桿菌、綠膿桿菌和各種皰疹病毒為主。

4.糖皮質激素停葯綜合征。有時患者在停葯後出現頭暈、昏厥傾向、腹痛或背痛、低熱、食欲減退、惡心、嘔吐、肌肉或關節疼痛、頭疼、乏力、軟弱,經仔細檢查如能排除腎上腺皮質功能減退和原來疾病的復燃,則可考慮為對糖皮質激素的依賴綜合征。

物質代謝和水鹽代謝紊亂 長期大量套用糖皮質激素可引起物質代謝和水鹽代謝紊亂,出現類腎上腺皮質功能亢進綜合征,如浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿、皮膚變薄、滿月臉、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤瘡、肌無力和肌萎縮等症狀,一般不需特殊治療,停葯後可自行消退。但肌無力恢復慢且不完全。低鹽、低糖、高蛋白飲食及加用氯化鉀等措施可減輕這些症狀。此外,糖皮質激素由于抑製蛋白質的合成,可延緩創傷病人的傷口愈合。在兒童可因抑製生長激素的分泌而造成負氮平衡,使生長發育受到影響。

誘發或加重感染糖皮質激素可抑製機體的免疫功能,且無抗菌作用,故長期套用常可誘發感染或加重感染,可使體內潛在的感染灶擴散或靜止感染灶復燃,特別是原有抵抗力下降者,如腎病綜合征、肺結核、再生障礙性貧血病人等。由于用糖皮質激素時病人往往自我感覺良好,掩蓋感染發展的症狀,故在決定採用長程治療之前應先檢查身體,排除潛在的感染,套用過程中也宜提高警惕,必要時需與有效抗菌葯合用,特別註意對潛在結核病灶的防治。

消化系統並發症(Gucocorticoid)能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌並抑製胃粘液分泌,降低胃粘膜的抵抗力,故可誘發或加劇消化性潰瘍,糖皮質激素也能掩蓋潰瘍的初期症狀,以致出現突發出血和穿孔等嚴重並發症,應加以註意。長期使用時可使胃或十二指腸潰瘍加重。在合用其他有胃刺激作用的葯物(如aspirin、indometacin、butazolidin)時更易發生此副作用。對少數患者可誘發胰腺炎或脂肪肝。

心血管系統並發症長期套用糖皮質激素,由于可導致鈉、水瀦留和血脂升高,可誘發高血壓和動脈粥樣硬化

骨質疏松及椎骨壓迫性骨折骨質疏松及椎骨壓迫性骨折是各種年齡患者套用糖皮質激素治療中嚴重的合並症。肋骨與及脊椎骨具有高度的梁柱結構,通常受影響最嚴重。這可能與糖皮質激素抑製成骨細胞活性,增加鈣磷排泄,抑製腸內鈣的吸收以及增加骨細胞對甲狀旁腺素的敏感性等因素有關。如發生骨質疏松症則必須停葯。為防治骨質疏松宜補充維生素D(vitamin D),鈣鹽和蛋白同化激素等。

較大量服用,易引起糖尿及類柯興綜合症。長期服用,較易引起精神症狀及精神病,有臆病史及精神病史者最好不用。潰瘍病、血栓性靜脈炎、活動性肺結核、腸吻合術後病人忌用或慎用。其餘註意事項,參見本類葯物"套用註意事項"。規格:1.醋酸地噻米松片:每片0.75mg。地塞米松磷酸鈉註射液:每支1mg(1ml)、2mg(1ml)、5mg(1ml)。

糖皮質激素地塞米松俗稱"皮膚鴉片",屬化妝品嚴禁增加的成分,使用增加了地塞米松的化妝品的消費者最初會覺得皮膚明顯變好,但長期使用不僅會造成依賴,而且可導致皮炎甚至各種疾病。

相關資料

MDL號:MFCD00064136

EINECS號:200-003-9

RTECS號:TU3980000

BRN號:2066651

PubChem號:24893536

摩爾折射率:100.23

摩爾體積(m3/mol):296.2

等張比容(90.2K):812.3

表面張力(dyne/cm):56.5

極化率(10-24cm3):39.73

製備方法

一種新的地塞米松21-羥基物的生產工藝方法,以中間體21-醋酸酯為底物,以含0~10%氯仿的適量甲醇作為溶劑對底物進行半溶,用鹼作為催化劑進行水解反應,反應完全後用醋酸中和,將反應液減壓濃縮至適量體積,降溫,過濾,用水沖洗濾餅,幹燥得21-羥基物。該工藝可縮短生產周期,提高21-羥基物的質量和收率,減少21-羥基物中雜質的含量。

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