卵巢早衰

卵巢早衰

卵巢早衰(POF)是指卵巢功能衰竭所導致的40歲之前即閉經的現象。特點是原發或繼發閉經伴隨血促性腺激素水準升高和雌激素水準降低,並伴有不同程度的一系列低雌激素症狀如:潮熱多汗、面部潮紅、性欲低下等。婦女的平均自然絕經年齡為50~52歲,絕經年齡存在著種族和地區分布的差異,但其絕對值相差不大。Coulam等總結1858例婦女的自然閉經情況,小于40歲的POF發生率為1%,小于30歲的POF發生率為1‰。原發閉經中POF佔10%~28%,繼發閉經中POF佔4%~18%。徐苓等發現北京地區婦女POF發生率為1.8%。由此可見,POF在臨床上並不少見。

  • 西醫學名
    卵巢早衰
  • 英文名稱
    premature ovarian failure, POF
  • 所屬科室
    婦兒科 -
  • 發病部位
    卵巢
  • 傳染性
    無傳染性

百科名片

卵巢早衰(premature ovarian failure, POF)是指卵巢功能衰竭所導致的40歲之前即閉經的現象。特點是原發或繼發閉經伴隨血促性腺激素水準升高和雌激素水準降低,並伴有不同程度的一系列低雌激素症狀如:潮熱多汗、面部潮紅、性欲低下等。

西醫學名:卵巢早衰

英文名稱:premature ovarian failure, POF      發病部位:卵巢

所屬科室:婦兒科 -?                                          傳染性:無傳染性

疾病簡介

婦女的平均自然絕經年齡為50~52歲,絕經年齡存在著種族和地區分布的差異,但其絕對值相差不大。Coulam等總結1858例婦女的自然閉經情況,小于40歲的POF發生率為1%,小于30歲的POF發生率為1‰。原發閉經中POF佔10~28%,繼發閉經中POF佔4~18%。徐苓等發現北京地區婦女POF發生率為1.8%。由此可見,POF在臨床上並不少見。

最初,POF被認為是不可逆的,因為早期的研究提出血清FSH>40IU/L就意味著始基卵泡缺失而可導致永久性不孕。這種卵巢功能永久喪失的說法在以後的報道中受到挑戰。臨床觀察有約50%的“POF”病人會出現間歇性排卵現象,5~10%的患者在確診後有間斷的月經恢復甚至發生自然妊娠。近年來學者們認為“卵巢早衰”這個名詞不能正確反映這個疾病,容易被錯誤理解為卵巢功能的永久衰竭,而“原發性卵巢功能不全(Primary ovarian insufficiency, POI)”是對這一疾病更加科學準確的詮釋,體現了疾病的發展性和多樣性,故建議用POI來代替POF的診斷。 

疾病分類

Nelson從卵泡數量的缺失(卵泡耗竭型) 和卵泡功能的消失(卵泡數目正常型) 兩方面將POF 分類。前者又分為初始卵泡的數目不足和卵泡閉鎖加速;後者包括酶缺乏、自身免疫、信號缺失、醫源性(如放化療) 、特發性五種。卵巢不敏感綜合征( resistant/insensitive ovarian syndrome ,ROS) ,又稱Savage 綜合征,ROS 被歸為後者中的特發性POF。Van Kasteren根據POF 的病因和發病機理將其分為醫源性、感染、酶缺乏、遺傳(細胞基因和基因突變) 、自身免疫和特發性七大類,具體分類如表。

表POF的分類 

卵巢早衰

發病原因

POF是一種有多種病因的綜合征,在大部分的病例中病因還不明確。

目前POF病因從臨床上主要分為以下幾個方面,各個病因都可從以上某個方面減少卵巢內卵泡池的儲備或引起卵泡功能失調而導致POF。

遺傳因素

通過對家族史的仔細分析,家族性POF的發病率在不同的人群中報道分別為4%~31%,可見遺傳因素在POF中佔主要地位。X染色體的異常一直被公認為是引起POF的主要病因,隨著分子生物學的進展,研究者們在常染色體上也發現了越來越多的與POF相關的候選基因。

1.X染色體異常:

(1)Turner 綜合征及X染色體微缺失 Turner 綜合征是最常見的引起POF的明確病因,POF的發生率可達84%。其形成原因,可能是生殖細胞減數分裂時,性染色體不分離,至合子形成時缺失一條X染色體。臨床表現除身矮、軀體畸形外主要表現為性幼稚如原發閉經、卵巢早衰、不孕及性功能低下,第二性征不發育。雙側卵巢呈條索狀發育不良。X染色體結構異常導致的表型異常與缺失片段上含有的基因有關,但確切的基因型與表型的關系尚未明了。

(2)脆性X染色體綜合征(fragile X, FRAXA) FRAXA的脆性部位位于X染色體長臂(Xq27.3)的FMR1基因的外顯子1的5`非翻譯區(UTR),通常在這個區域有少于60次(6-54次)的CCG重復序列,具有高度多態性。若這個重復序列達到60-200次則定義為FRAXA前突變,也稱為FRAXA的攜帶者,因為他們的後代容易把這種前突變的重復序列的重復次數擴大。若大于200次則定義為完全突變,表現為脆性X染色體綜合征。FMR1的基因表達局限在卵巢、大腦和睾丸。研究表明FRAXA的前突變對FMR1基因的轉錄和它的mRNA的翻譯無影響。而FRAXA的完全突變則與FMR1啓動子的甲基化和基因轉錄的終止有關,從而導致患者明顯的精神損害(mental retardationsyndrome)。在前突變的攜帶者中並沒有明顯的FRAXA綜合征的臨床症狀,然而一些報告指出前突變與卵巢早衰相關,研究分兩個方面,一個方面是分析攜帶前突變基因的人群,一個多中心的研究顯示395例FRAXA攜帶者中16%的患者為卵巢早衰。另一方面關于卵巢早衰的幾個研究證明在POF中FRAXA攜帶者發生率(4.6%和6%)比普通人群高,並發現有家族POF史的FRAXA攜帶發生率(3/23和4/33)比散發POF的(3/106和2/61)高。關于POF與FRAXA前突變的關系的分子機理目前還不清楚,可能的解釋有FRAXA前突變對染色體上決定POF的區域有影響,或者POF和FRAXA的基因位點連線失衡,因為POF的位點(POF)在Xq26.1-q27與FRAXA的非常接近。但這並不能解釋臨床的一些特殊情況。另有研究發現前突變的CGG重復區域可以導致一種結合蛋白的親合力改變,在卵巢上產生一種還不明確的有害的分子效應。確切的分子機理還有待于進一步的研究。[1-3]

(3)X染色體的POF候選基因

2.常染色體的各種相關基因:FSHR基因、Inhibin基因、FSHb基因、AIRE基因、FOXL2基因等的突變和半乳糖血症都可能與卵巢早衰相關

免疫因素

自20世紀50年代開始,研究者發現9%-40%的POF患者合並其他內分泌腺體或系統的自身免疫性疾病,如自身免疫性甲狀腺炎、系統性紅斑狼瘡、重症肌無力、甲狀旁腺功能減退、類風濕性關節炎、特發性血小板減少性紫癜、糖尿病等。POF患者常合並2種或以上的自身免疫性疾病,所有伴隨POF的自身免疫疾病中,甲狀腺疾病是最常見原因,12-33%的POF患者能被檢測出患有甲狀腺疾病。18%的POF患者中,家族中存在遺傳的甲狀腺疾病,第二常見的是多腺體自身免疫疾病(PAGD,Addison’s 病合並內分泌系統功能障礙),在PGADⅠ型中,POF發病率為17-50%,PGADⅡ型中,POF的發生率為3.6%-7%,PGADⅡ型中包括自身免疫性Addison’s 病、甲狀腺自身免疫和胰島素依賴型糖尿病,還有其他如白斑、禿頂、慢性萎縮性胃炎、惡性貧血等,這些綜合征自然病程變化多端,在發病前後都有可能出現POF的症狀,如Addison病,POF通常比腎上腺症狀要提早發生,Yan等篩查119名核型正常的POF患者,通過相關指標的測定,32%免疫性POF,其中甲低佔27%,Addison’s 病和糖尿病佔2.5%。

環境毒素

手術直接切除雙側卵巢後其臨床表現與卵巢早衰一致,但不屬于卵巢早衰。有些手術雖未切除雙側卵巢但手術後易發生卵巢早衰,如:子宮切除、輸卵管結扎或切除、子宮內膜異位症的保守或半根治手術、卵巢腫瘤剝除術或一側卵巢切除術等。原因是這些手術損傷了卵巢周圍的血液供應,或直接損傷了卵巢組織從而導致卵巢衰竭。所以進行手術操作時,應盡量保護正常的卵巢及其周圍組織以減少損傷,從而達到保護卵巢功能的目的。

化療葯物的效果取決于它破壞快速分裂的細胞的能力。卵巢破壞的最初階段涉及增生的顆粒細胞和卵泡膜細胞,它們是發育中卵泡的重要組成部分。其它的化療葯特別是烷化劑通過改變細胞DNA來破壞細胞,這種遺傳物質的改變可能是第二階段卵巢破壞(包括非增生始基卵泡)的原因。化療後卵巢功能失調發展的主要預測因素包括患者年齡、劑量和葯物類型。而閉經發生的時間和卵巢衰竭的可能性都是很難預測的。

放療導致的卵巢衰竭主要與患者年齡和接受的劑量有關。卵巢放療劑量≥600cGy時幾乎所有大于40歲的婦女都發生卵巢衰竭。盆腔放療之前通過GnRHa垂體降調節抑製卵泡生長來保護卵巢功能的方法並沒有在臨床上證明有效。而通過手術將卵巢移出放療區域卻取得一些成功。

環境毒素引起卵細胞破壞可導致卵巢衰竭。吸煙是被研究最廣泛的改變卵巢功能的毒素。一般來講,吸煙者比不吸煙者早閉經。 

酶缺陷

幾種特殊的酶缺陷會破壞雌激素合成而導致青春期延遲、原發閉經和促性腺激素水準升高。如前述,半乳糖血症就是因半乳糖-1-磷酸鹽尿苷轉移酶(GALT)缺乏導致的半乳糖代謝障礙,從而易引起卵巢衰竭。另外膽固醇裂解酶、17α羥化酶和17-20碳鏈裂解酶的缺陷也可導致POF臨床和病理的異常。  

特發性

雖然目前研究已發現多種病因與POF相關,但仍有大部分病例未找到明確病因,所以把這部分病例定義為特發性POF。但隨著分子生物學和分子遺傳學的進展和大樣本的隨機研究,人們會找到更多的明確的病因,而真正屬于特發性POF的患者數量就會減少。

發病機製

生殖細胞的遷移、卵原細胞的有絲分裂和減數分裂的發動形成原始卵泡的機理仍不清楚。這個復雜過程的任一環節一旦被擾亂就可引起原始卵泡池減少而導致POF;從原始卵泡到竇前卵泡的發育過程中卵泡閉鎖加速就會導致進入生長池卵泡數目減少從而導致POF;另一些POF患者可以有正常的卵細胞和卵泡的表象,然而盡管有足夠的促性腺激素它們還是沒有正常的功能,屬于卵泡功能失調,臨床表現為卵泡型POF。[4]  

病理生理

從病理生理角度考慮,POF病因可分為兩大類:卵泡衰竭(ovarian follicle depletion)和卵泡功能失調(ovarian follicledysfunction)。原始卵泡池不足和卵泡閉鎖加速是導致卵泡衰竭的原因。[5]

臨床表現

由于卵巢早衰可由多種病因引起,所以其臨床表現也各不相同。

症狀

1.閉經:分為原發閉經和繼發閉經,繼發閉經發生在40歲之前。通過對大樣本的POF患者的調查發現閉經之前並沒有特征性的月經異常的先兆。有的人是在規律的月經後突然閉經,有的是停避孕葯或分娩以後閉經,有的則在閉經之前表現為月經周期及經期的紊亂。

2.不孕:部分患者因不孕就診而發現卵巢早衰。不孕是卵巢早衰患者就診和苦惱的主要原因。有原發不孕和繼發不孕,所以建議有卵巢早衰家族史者應盡早計畫懷孕。

3.低雌激素症狀:原發閉經者低雌激素症狀(潮熱和/或性交困難等)少見(22.2%),如果有也大多與既往用過雌激素替代治療有關,繼發閉經者低雌激素症狀常見(85.6%)。這與低雌激素症狀是由雌激素撤退引起的理論相一致。這些低雌激素症狀還包括萎縮性陰道炎和尿頻、尿痛等萎縮性尿道炎。

4.伴發的自身免疫性疾病的表現:如Addison’s病、甲狀腺疾病、糖尿病、紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、白癜風和克隆病等。另外還有腎上腺功能不全的隱匿症狀,如近期體重的減輕、食欲減退、不明確的腹部疼痛、衰弱、皮膚色素沉著加重和嗜鹽。

5.卵巢功能間斷的自然恢復:1982年Rebar等報道26例以單次FSH>40IU/L診斷POF的患者,其中9例有卵泡功能,5例有排卵,1例妊娠。從而強調以單次FSH>40IU/L作為卵泡衰竭的證據是錯誤的。隨後的多個研究證實染色體正常的POF患者仍有間斷的卵巢功能恢復(包括有2次或2次以上的FSH升高者)。陰道B超可發現30~40%的患者有卵泡結構,以血清E2>50pg/mL為標準則50%患者有卵泡功能,以血清P>3ng/mL為標準則20%患者有排卵。所以,卵巢早衰並不等于卵巢功能的完全喪失,短暫的或間斷的卵巢功能的恢復是可能的。POF患者在確診後仍有5%-10%的機會懷孕。

病史

卵巢手術史、腫瘤的放化療史是引起卵巢衰竭的醫源性因素。病毒感染史也是引起卵巢衰竭的少見的原因之一,特別是流行性腮腺炎和AIDS病史。由于POF與自身免疫的相關性,所以需詢問家族或本人有無自身免疫性疾病史,如Addison’s病、甲狀腺疾病、糖尿病、紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、白癜風和克隆病等。 

體檢

Turner’s綜合征有身矮、軀體畸形及性幼稚的三大典型表現。其他與POF伴發的少見的綜合征或自身免疫性疾病有各自的特征性的體檢結果,在此不詳述。特發性POF的體征不多。第二性征發育不全在原發閉經者多見(88.9%),在繼發閉經者少見(8.2%)。盆腔檢查可發現外陰萎縮、陰道萎縮、粘膜蒼白、變薄、點狀充血出血等萎縮性性陰道炎和偏小的子宮,但多數POF患者能間斷地產生足夠的雌激素來維持正常的陰道粘膜。

陰道檢查

可見偏小的子宮和雙側明顯萎縮的卵巢。有報道通過陰道B超可發現41%-60%的患者的卵巢中有卵泡樣結構,通過活檢證實這些是過早黃素化的卵泡,沒有正常的功能,是卵巢功能減退卵泡衰竭的結果。另外,由于始基卵泡太小B超檢測不到,所以B超也不能幫助診斷卵泡型POF(卵巢抵抗綜合征)或非卵泡型POF。 

血激素水準

血FSH持續在40IU/L以上,E2常低于100pmol/L,P低于2nmol/L。Elias等測定首次就診的卵巢早衰患者的血雄激素水準後發現,POF患者的血睾丸酮和硫酸脫氫表雄酮水準與同年齡婦女近似,雄烯二酮水準低于正常同齡婦女。

若伴有甲狀腺或腎上腺的自身免疫性疾病並引起其功能低下,則皮質醇、T3、FT3、T4、FT4水準低下,ACTH及TSH水準升高。 

腹腔鏡檢查

卵巢體積縮小,很難看見發育中卵泡和排卵孔,無黃體形成,子宮體積縮小。卵巢活檢對診斷卵巢炎或確定卵泡型或無卵泡型POF並沒有太大意義,因為有報道卵巢活檢顯示無卵泡時仍有妊娠發生的可能,可見卵巢活檢的片面性。因此,多數學者不主張套用卵巢活檢來進行卵巢早衰的病因診斷及病情評估。 

鑒別診斷

1967年,Moraes-Reuhsen 提出凡40歲前出現閉經、圍絕經期症候群或絕經期症狀,低雌激素血症和高促性腺激素血症,可診斷為卵巢早衰。1973年Goldenberg提出血FSH?40IU/L即為高促性腺激素血症。但此後多個研究證實以單次FSH>40IU/L作為卵泡衰竭的證據是錯誤的。所以目前全世界公認的卵巢早衰的診斷標準為:⑴ 年齡<40歲。⑵閉經時間≥6個月。⑶ 兩次(間隔1個月以上)血FSH>40mIU/ml。因此,卵巢早衰的診斷不難,更主要的是盡可能的明確引起卵巢早衰的病因,以指導臨床治療。

除以上臨床表現所述病史、體檢、輔助檢查能提示可能的病因外,所有的患者都應進行以下檢查:

1.染色體檢查以除外染色體異常引起的卵巢功能衰竭。

2.自身免疫性疾病及相關疾病的篩查:甲狀腺功能:T3、T4、TSH;腎上腺功能:皮質醇、ACTH;糖尿病:空腹血糖;自身抗體:抗核抗體、抗甲狀腺微粒體抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗心磷脂抗體、類風濕因子等。還應進行血常規、血沉、尿常規的篩查。

3.POF合並中樞神經系統症狀時應進行垂體的核磁共振檢查以除外垂體腫瘤。

4.骨密度測定:常用方法有單光子吸收法、雙能X線吸收法、定量CT和超聲檢查等,參照正常骨密度值可對骨質疏松症作出診斷。

表POF的病因診斷

卵巢早衰

疾病治療

對于一個年輕的POF患者來說,POF給她們帶來的不僅是生理的影響,還有更嚴重的心理的影響,特別是當聽說卵巢早衰無葯可治且不能逆轉後,對于還未生育的患者更猶如晴空霹靂,這就意味著她們今後再也不可能有自己的後代,這種痛苦是可想而知的。隨即而來的就是對自己和家人的埋怨,如不該這麽晚看病、不該避孕、不該做人流、父母的基因不好等。的確,到目前為止,除了有明確自身免疫性疾病引起的卵巢抵抗綜合征可以通過免疫抑製治療獲得肯定效果外,對大部分不明原因的特發性POF來說,尚沒有被證明確實有效的治療措施來恢復或保護卵巢功能。國內外有很多關于POF患者發生妊娠的報道,但在這些報道中缺乏大樣本的病例對照研究,van Kasteren對這些文獻(52個病例報道、8個觀察研究、9個非對照研究、7個對照研究)進行總結後得出結論:POF患者在確診後仍有5%-10%的機會懷孕,但任何治療措施都不能使這個妊娠率增加,即治療或不治療懷孕的可能性都是5%-10%,而且這種可能是不可預測的。這似乎打消了臨床大夫對卵巢早衰治療的積極性。事實上,把大量的時間和金錢花在不見效果的促排卵上的確是一種浪費。所以,對于卵巢早衰的患者來說,最重要的治療就是雌孕激素替代治療緩解症狀、預防遠期並發症(骨質疏松、心血管疾病,早老性痴呆等)、防止子宮萎縮(為贈卵胚胎移植作準備),同時進行心理治療,改變觀念,對于未生育的婦女,不要盲目期待可遇而不可求的卵巢功能的恢復甚至妊娠,應在觀念和經濟都接受的合適的時機接受贈卵胚胎移植助孕。

替代治療

雌孕激素替代治療對于年輕的POF患者來說是非常重要的,即可以緩解低雌激素症狀及泌尿生殖道萎縮(為贈卵胚胎移植作準備),又可以預防遠期並發症(骨質疏松、老年性痴呆症等)、結腸癌的風險降低37%。但長期HRT也有一定的風險,如子宮內膜癌和乳腺癌的發生,但研究表明孕激素每月套用時間大于10d時的雌孕激素替代治療可使子宮內膜癌的風險幾乎降至零,而乳腺癌的風險略有增加,但死亡率不增高。通常採用雌、孕激素序貫聯合方案。在套用HRT之前,應進行個體化的利弊權衡,並進行必要的監測和隨訪。HRT的最新觀點認為孕激素的套用會增加乳腺癌的風險,但不用孕激素又會增加子宮內膜癌的風險,所以對于沒有生育要求的POF患者,可以套用經皮吸收的雌激素貼片,沒有肝髒的首過效應從而減少對肝功能的損害,同時帶孕激素的宮內環減少內膜癌的風險又不增加乳腺癌的風險,兩全其美。對于已經切除子宮的POF患者,則可僅套用雌激素的皮膚貼片,不必用孕激素。

預防骨質疏松:除HRT外,每天保證1200mg的鈣的攝入。VitD 400-800IU/天,進行必要的體育鍛煉,如走路、瑜珈或太極等。

對于POF患者,HRT雌激素用量應比絕經婦女多,因為年輕的POF患者需要更多的雌激素來緩解血管舒張症狀和維持正常的陰道粘膜。所以一般用雌激素製劑共21d/月,後10d加孕激素。戊酸雌二醇屬天然雌激素,其葯效和葯代動力學和E2相同,更符合生理,所以對于計畫懷孕的婦女可推薦使用。

很多文獻報道在HRT治療期間或停葯後的短期內POF患者發生排卵或妊娠。並解釋可能的機理是雌激素通過負反饋減少迴圈中高濃度的FSH,從而解除了高促性腺激素對顆粒細胞的促性腺激素受體的降調節,隨著受體的增加,卵泡內殘留的卵泡恢復對促性腺激素的敏感性,從而增加排卵和妊娠的可能。 

促排卵治療

文獻有很多關于對POF患者促排卵的成功經驗的報道,治療前篩選病人的條件大多是閉經時間短、血FSH水準不太高、臨床判斷為卵泡型POF等。一般用HRT或GnRHa抑製內源性促性腺激素(主要是FSH)至較低水準(<20IU/L)後,予足量hMG/hCG促排卵同時B超監測,要求hMG用量大、持續時間長。降調節能使促排卵成功的理論依據是降調節後內源性FSH水準降低,顆粒細胞表面FSH受體增多,增加了卵巢的敏感性。但前瞻性的病例對照研究發現這種治療與HRT相比並沒有顯著性差異,van Kasteren認為妊娠稍增多與密切的監測和指導同房有關,也可以用自然的間斷卵巢功能的恢復來解釋。所以我們沒有足夠的理由來盲目地推薦患者使用促性腺激素促排卵。更正確的做法應該是叮囑患者在感覺有雌激素增多的症狀時(如陰道分泌物增多,乳房脹疼等)來醫院做卵泡監測,如發現有優勢卵泡,根據患者病情可積極採取措施指導同房或行IUI或自然周期/改良自然周期的IVF,及時抓住這個可遇不可求、來之不易的機會。

免疫治療

因免疫因素是卵巢早衰的一個肯定病因,所以對有免疫因素證據的這部分卵巢早衰患者進行免疫抑製治療是有效的。有多個免疫抑製治療發生妊娠的報道。但van Kasteren的隨機對照研究發現腎上腺皮質激素並沒有影響卵巢對促性腺激素的反應性,所以他認為以前免疫抑製治療成功的個例報道可能隻是與卵巢的自然恢復巧合而已。到目前為止,還沒有明確的方法鑒定免疫因素在POF中的作用,也沒有明確的免疫治療的指征和規範的用葯方案,而免疫抑製治療可引起嚴重副作用,所以臨床上並不推薦盲目套用免疫抑製劑治療POF。2007年的一項隨機雙盲對照研究,58例特發性卵巢早衰患者隨機分組:研究組GnRHa +Gn+地塞米松(29例),對照組 GnRHa +Gn+安慰劑(29例)。地塞米松組6例排卵 (20.7%) ,安慰劑組3例排卵 (10.3%) 。地塞米松組有2例單胎妊娠。用地塞米松除有點嗜睡和疲勞症狀 無其他不適。結論:對于染色體核型正常的卵巢早衰患者,套用地塞米松和垂體降調節後促排卵治療對卵巢功能的恢復可能有益。 

主要治療

DHEA50%由腎上腺皮質網狀帶分泌,20%由卵巢分泌,30%由外周DHEAS轉化而來,體內每天產生6-8mg,血濃度為3-35nmol/L,其水準隨年齡成長而降低。DHEA是合成雄烯二酮、睾酮、雌二醇的重要物質,DHEA的含量高低影響這些激素的水準 。

2009年,Mamas and Mamas 發表了5例卵巢早衰婦女套用DHEA治療的研究的初步結果。第1例婦女因卵巢早衰計畫贈卵。給她用DHEA是為了增加內源性雌激素水準,因為她對戊酸雌二醇(為接受贈卵準備子宮內膜)沒有反應。令人驚訝的是經過2個月的治療,她的月經恢復,用DHEA的第3個月她自然受孕並最終分娩了一個健康的男孩。另4個婦女用DHEA治療 3–6 月,顯示FSH水準下降(<20mIU/ml)。3例自然受孕,1例用CC+HMG微刺激促排卵後通過經腹輸卵管宮腔內移植受孕。另有14例年齡在36-40歲的POF婦女進行DHEA的治療並加入到他們正進行的研究。8例在治療的3-7個月自然受孕。隻有1例發生流產。另6例經6個月的DHEA治療沒有獲得妊娠。5例顯示FSH水準高 (>40mIU/ml), 可能是因為雙側卵巢子宮內膜異位囊腫的手術,1例特發性卵巢早衰,根本就沒有反應。

DHEA副作用很小,若用大劑量,則有痤瘡,面部毛發生長和偶爾的聲音變粗。關于它的安全性,一篇DHEA套用50mg/d共52周的隨機雙盲研究未發現對脂代謝和胰島素抵抗有任何影響,而且未發現對子宮內膜有負面影響。

DHEA應在生殖專家的指導下套用,應掌握套用的劑量和期限。一般50-75mg/d,套用2-4個月,一旦妊娠應停葯。將來需進行更大樣本的隨機對照研究來證實這些結果。

​胚胎移植術

1984年Lutjen等報道了世界第一例卵巢早衰卵母細胞贈送獲得成活新生兒,為POF患者提供了獲得生育的途徑。到目前為止,贈卵胚胎移植對POF患者來說仍是獲得妊娠的最有效的治療。北京大學第三醫院生殖中心報道POF患者贈卵IVF的妊娠率在新鮮胚胎移植周期可達50%,且與受卵的POF患者的年齡相關性小[9]。所以POF患者確診後不必盡快行贈卵IVF,因為很多患者思想上不能接受這種助孕方式、找不到合適的贈卵者或卵源、經濟困難等,可以等待一段時間,在思想和經濟等各方面都準備充分時再行贈卵IVF也不遲。準備行贈卵IVF前,POF患者套用雌孕激素進行人工周期治療5~6個周期,有撤退性出血;了解供卵者的月經周期,估計月經來潮日,並于供卵者的估計來潮日前3~5天受卵者開始每日口服1~4mg戊酸雌二醇(E2V),根據陰道B超監測子宮內膜的厚度及形態調整劑量,于供卵者註射hCG日開始每日肌註黃體酮(P)40mg兩天,60mg三天,自移植日(取卵後第三天移植)開始每日100mg,模擬自然周期和妊娠早期,E2V和P一直維持至妊娠90天左右。但目前世界上各個治療中心普遍存在卵母細胞來源困難的問題,我國衛生部規定今後贈卵的來源僅限于輔助生育技術獲得的剩餘卵母細胞,所以贈卵來源就更為局限了。Remohi等的研究發現適當延長雌激素替代的時間等待IVF的剩餘贈卵並不影響成功率。這也明顯減少受卵者的周期取消率(改為凍存胚胎),增加新鮮胚胎移植的幾率。但作者指出雌激素替代的時間不宜超過9周,否則易出現突破性出血。  

卵巢移植

2004年10月Donnez J等首次報道一例人卵巢組織凍存後自體移植使卵巢功能恢復並分娩活胎。隨後幾年有多個卵巢凍存和移植成功並妊娠分娩的報道。2008年一篇文獻報道單卵雙胎間卵巢移植:8例接受凍存組織的移植,7例新鮮皮質移植(1例3年後接受凍存組織移植,因初次移植已無功能)。所有接受移植者77-142天後出現有排卵的月經周期和正常的月經第3天血FSH水準。6例自然懷孕(1例懷孕2次),2例已分娩健康嬰兒,3例妊娠中。移植物功能最長持續36個月(有一次分娩和一次流產)。卵巢功能的恢復新鮮移植與解凍移植無明顯差別。 

疾病預後

卵巢早衰如果不及時診斷,及早用雌孕激素替代治療,會有以下明顯的遠期影響:

(一)骨質疏松:雌激素和孕激素均可抑製骨吸收,防止骨丟失,預防骨質疏松。卵巢功能衰退後,血雌、孕激素水準降低,骨丟失加快,患者易發生骨質疏松甚至骨折。臨床上出現骨質疏松表現與骨峰值密切相關,過去的橫斷面研究顯示,婦女的骨峰值年齡在30歲左右,近年來的縱向研究發現,婦女骨峰值年齡約20歲左右,通過軀體大小的校正後,骨峰值無性別差異,20歲以後,兩性大多數部位骨的年丟失率為0.5%~1%,絕經前後的5~10年,骨丟失加快,每年約1.8%~3.5%,絕經10年後骨丟失速度有所下降。無論任何年齡,絕經後的骨丟失率都基本相似,卵巢早衰患者由于絕經年齡早,絕經時的骨峰值較高,出現骨質疏松症狀與絕經年齡的間隔時間相對較長,但過早絕經,骨丟失的提前加速,使卵巢早衰婦女的各部位骨密度較同齡婦女低,各年齡段的骨質疏松症和骨折發生率較同齡婦女高。卵巢早衰患者的空腹尿鈣與肌酐比值、尿羥脯氨酸與肌酐比值和血清鹼性磷酸酶的水準均高于正常對照的同齡婦女,說明卵巢早衰患者的骨吸收增強;Anasti等通過測定卵巢早衰婦女股骨頸的骨密度後發現,2/3的患者股骨頸的骨密度較同齡婦女低于1個標準差,病程超過半年的患者,近半數股骨頸骨密度低于同齡婦女1個標準差。絕經後婦女由于骨質疏松所致的骨折增加20%,其中骨盆骨折的並發症致死率為30%。

(二)心血管疾病的發生率較同齡婦女增高。心血管疾病研究表明,自血管形成之日起,血管的粥樣硬化性變化就已經開始,不良的生活習慣、不良的遺傳背景、不良的生活經歷等均影響著心血管疾病的發生發展。近60年的研究表明,血清雌激素水準的差異是引起絕經前婦女的心血管疾病發生率低于同齡男性的主要因素,補充雌激素可降低絕經後婦女各年齡段的心血管疾病發生率。進一步的研究發現,雌激素可改善血脂、血脂蛋白和載脂蛋白組成,抗氧化作用以保護血管內皮細胞,促進NO和PGl的生成,抑製內皮素、血管內皮細胞生長因子及血栓素等的產生,改善胰島素抵抗狀況等,其綜合效應是對心血管系統起保護作用。有作者發現卵巢早衰患者血總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白和載脂蛋白B100等高于同齡婦女,高密度脂蛋白和載脂蛋白AI水準低于同齡婦女,補充雌、孕激素後,除甘油三酯繼續升高外,前述變化均發生逆向改變。因此,卵巢早衰患者的早期診斷對于降低其心血管疾病的發生率具有重要的臨床價值。

(三)Alzheimer’s 病(老年性痴呆)的發生時間提前。早老性痴呆的臨床表現主要是進行性記憶喪失,定向、理解和判斷能力障礙,智力下降以及性格和行為情緒改變等。 近年來的研究提示雌激素可能具有延緩Alzheimer’s病發生,改善皮膚彈性及關節功能等作用,由于卵巢早衰患者雌激素水準的下降可能會使其更早出現Alzheimer’s病。因此,卵巢早衰患者的早期診斷和治療對于降低和延緩Alzheimer’s病的發生具有重要的意義。

疾病預防

要想找到治療POF的新的有效的方法,最根本的是要透徹了解引起POF的病理生理機製。目前這方面的研究很多,主要是關于候選基因、免疫因素和卵泡凋亡等。將來,我們能準確估計卵細胞池的大小,預測並調節卵細胞丟失的速率,通過無創性的診斷方法能正確厘清卵泡型和無卵泡型POF,通過靈敏的卵巢儲備功能的預測方法能判斷POF的早期階段。HRT的葯物更安全而有效。在不久的將來,保護卵巢的生殖功能可以提供給有POF高危因素的患者:化療放療患者、有POF家族史的患者、候選基因突變的患者等。目前卵母細胞的凍存技術已日趨成熟,並逐步套用于臨床,為處于卵巢早衰高危的人群建立了生育力儲存的平台。另外卵巢組織的凍存和移植、卵泡的體外成熟等的研究也有了豐碩的成果。這給有POF高危因素的人帶來了福音,但估計這個成果真正廣泛套用于臨床還需要一定的時間。我們還要尋找更多的途徑來研究POF的病因和治療措施。

如何保護卵巢

1、預防卵巢早衰

經常工作繁忙壓力大、月經不調的女性,需要警惕卵巢早衰。要預防卵巢早衰應要保持心情愉快,少吃刺激性食物。女性長期情緒抑鬱不舒,直接影響乳房和卵巢,長期肝氣鬱結勢必直接影響卵巢功能。同時,避免久坐、長期熬夜。

2、不要亂補激素類葯物

不要自行盲目用葯。不當的激素補充會導致卵巢的過度刺激,產生很大的副面作用。如何保養卵巢?最新研究顯示,每天攝取高鈣食物可降低卵巢癌的發生率。咨詢醫生適量服用葯片或製劑來補充服用維生素c和維生素e。增加富含葉酸的食物,可降低女性卵巢癌的發生率葉,它是一種水溶性的維生素b,富含于綠色蔬菜、柑橘類水果及全谷類食物中。多吃胡蘿卜。

3、不要使用劣質染發劑和增白化妝品

劣質染發劑和增白化妝品其中包含苯、汞化合物。同時,洗滌劑中所含有的烴類替代物、烷基磺酸鹽等成分,這些化學物質可以通過皮膚粘膜吸收,造成女性卵巢功能受損,從而影響女性的孕育功能。

4、保持規律的房事生活

規律的房事生活使女性有一個很好的內分泌環境,這樣有利于卵巢的健康。但同時要避免房事過度。頻繁房事,直接損傷腎精、腎陰、腎陽等,導致腎氣衰敗,從而直接引起卵巢功能衰退,陰道幹澀、加重閉經等。

5、要有營養均衡的飲食,加強鍛煉

挑食、節食都會造成營養不良,降低人體的免疫能力。所以要增加營養,加強鍛煉。多食一些肝、腦等動物內髒有利于性激素的合成,而維生素類也是必需營養。宜多食富含蛋白質、維生素的食品,如瘦肉、雞蛋、新鮮蔬菜、水果等。少吃生冷、辛辣等食物。堅持鍛煉身體,不要吸煙和被動吸煙,增強體質。

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