利福平

利福平

利福平為利福酶素類半合成廣譜抗菌葯,通用名:利福平片,英文名:RIFAMPICINTABLETS。抗結核病葯,本品為糖衣片。除去包衣後顯橙紅色或暗紅色。對多種病原微生物均有抗菌活性。利福平口服吸收良好,服葯後1.5~4小時血葯濃度達峰值。本品與其他抗結核葯聯合用于各種結核病的初治與復治,包括結核性腦膜炎的治療。

  • 外文名稱
    RIFAMPICIN
  • 是否處方葯
    非處方葯
  • 別    名
    甲哌利福酶素、力復平、利米定
  • 運動員慎用
    非慎用
  • 葯品名稱
    利福平

葯品名稱

Rifampicin (RFP)

化學名 3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨基]甲基]-利福酶素

拼音名 LIFUPING

英文名 RIFAMPICIN

理化性質

CAS No. 13292-46-1

利福平化學結構式利福平化學結構式

結構式

分子式C43H58N4O12

分子量 822.95

規 格 0.12g

葯物名稱

: 利福平

別 名

: 力復平,甲哌利福酶素,利米定,RIMACTANE RIFAMPIN,RFP

英 文 名

: Rifampicin

片(膠囊)劑每片(膠囊)0.15g;0.3g;0.45g;0.6g。口服混懸液20mg/ml。

復方製劑RIMACTAZIDE(含利福平及異煙肼);RIMATAZIDE+Z(含利福平、異煙肼及吡嗪酰胺)。

葯理毒理

利福平為利福酶素類半合成廣譜抗菌葯,對多種病原微生物均有

抗菌活性。該葯對結核分枝桿菌和部分非結核分枝桿菌(包括麻風分枝桿菌等)在宿主細胞內外均有明顯的殺菌作用。利福平對需氧革蘭陽性菌具良好抗菌作用,包括葡萄球菌產酶株及甲氧西林耐葯株、肺炎鏈球菌、其他鏈球菌屬、腸球菌屬、李斯特菌屬、炭疽桿菌、產氣莢膜桿菌、白喉桿菌、厭氧球菌等。

萬古酶素合用可加強效果萬古酶素合用可加強效果

對需氧革蘭陰性菌如腦膜炎奈瑟球菌、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟球菌亦具高度抗菌活性。利福平對軍團菌屬作用亦良好,對沙眼衣原體、性病淋巴肉芽腫及鸚鵡熱等病原體均具抑製作用。細菌對利福酶素類抗生素有交叉耐葯。利福平與依賴DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結合,抑製細菌RNA的合成,防止該酶與DNA連線,從而阻斷RNA轉錄過程,使DNA和蛋白的合成停止。

葯代動力學

利福平口服吸收良好,服葯後1.5~4小時血葯濃度達峰值。成人一次口服60

0mg後血葯峰濃度(Cmax)為7~9mg/L,6個月至5歲小兒一次口服10mg/kg,血葯峰濃度(Cmax)為11mg/L。該品在大部分組織和體液中分布良好,包括腦脊液,當腦膜有炎症時腦脊液內葯物濃度增加;在唾液中亦可達有效治療濃度;該品可穿過胎盤。表觀分布容積(Vd)為1.6L/kg。蛋白結合率為80%~91%。進食後服葯可使葯物的吸收減少30%,該葯的血消除半衰期(t1/2?)為3~5小時,多次給葯後有所縮短,為2~3小時。

RNA合成圖譜RNA合成圖譜

該品在肝髒中可被自身誘導微粒體氧化酶的作用而迅速去乙酰化,成為具有抗菌活性的代謝物去乙酰利福平,水解後形成無活性的代謝物由尿排出。該品主要經膽和腸道排泄,可進入腸肝迴圈,但其去乙酰活性代謝物則無腸肝迴圈。60%~65%的給葯量經糞便排出,6%~15%的葯物以原形、15%為活性代謝物經尿排出,7%則以無活性的3-甲酰衍生物排出。亦可經乳汁排出。腎功能減退的患者中該品無積聚;由于自身誘導肝微粒體氧化酶的作用,在服用利福平的6~10天後其排泄率增加;用高劑量後由于膽道排泄達到飽和,該品的排泄可能延緩。利福平不能經血液透析或腹膜透析清除。

適應症

1、該品與其他抗結核葯聯合用于各種結核病的初治與復治,

包括結核性腦膜炎的治療。2、該品與其他葯物聯合用于麻風、非結核分枝桿菌感染的治療。

利福平膠囊製品利福平膠囊製品

3、該品與萬古酶素(靜脈)可聯合用于甲氧西林耐葯葡萄球菌所致的嚴重感染。利福平與紅酶素聯合方案可用于軍團菌屬嚴重感染。

4、用于無症狀腦膜炎奈瑟菌帶菌者,以消除鼻咽部腦膜炎奈瑟菌;但不適用于腦膜炎奈瑟菌感染的治療。

用法用量

1、抗結核治療:成人,口服,一日0.45g~0.60g,空腹頓服,每日不超過1.2g;1個月以上小兒每日按體重10~20mg/kg,空腹頓服,每日量不超過0.6g。

2、腦膜炎奈瑟菌帶菌者:成人5mg/kg,每12小時1次,連續2日;1個月以上小兒每日10mg/kg,每12小時1次,連服4次。3.老年患者,口服,按每日10mg/kg,空腹頓服。

不良反應

1、消化道反應最為多見,口服該品後可出現厭食、惡心、嘔吐、上腹部不適、腹瀉等胃腸道反應,發生率為1.7%~4.0%,但均能耐受。

2、肝毒性為該品的主要不良反應,發生率約1%。在療程最初數周內,少數患者可出現血清氨基轉移酶升高、肝腫大和黃疸,大多為無症狀的血清氨基轉移酶一過性升高,在療程中可自行恢復,老年人、酗酒者、營養不良、原有肝病或其他因素造成肝功能異常者較易發生。

3、變態反應大劑量間歇療法後偶可出現"流感樣症候群",表現為畏寒、寒戰、發熱、不適、呼吸困難、頭昏、嗜睡及肌肉疼痛等,發生頻率與劑量大小及間歇時間有明顯關系。偶可發生急性溶血或腎功能衰竭,目前認為其產生機製屬過敏反應。

4、其他患者服用該品後,大小便、唾液、痰液、淚液等可呈橘紅色。偶見白細胞減少、凝血酶原時間縮短、頭痛、眩暈、視力障礙等。

禁忌症

1、對該品或利福酶素抗菌葯過敏者禁用。

2、肝功能嚴重不全、膽道阻塞者和3個月以內孕婦禁用。

註意事項

1、酒精中毒、肝功能損害者慎用。嬰兒、3個月以上孕婦和哺乳期婦女慎用。

2、對診斷的幹擾:可引起直接抗球蛋白試驗(Coom

bs試驗)陽性;幹擾血清葉酸濃度測定和血清維生素B12濃度測定結果;可使磺溴酞鈉試驗滯留出現假陽性;可幹擾利用分光光度計或顏色改變而進行的各項尿液分析試驗的結果;可使血液尿素氮、血清鹼性磷酸酶、血清丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶、血清膽紅素及血清尿酸濃度測定結果增高。3、利福平可致肝功能不全,在原有肝病患者或該品與其他肝毒性葯物同服時有伴發黃疸死亡病例的報道,因此原有肝病患者,僅在有明確指征情況下方可慎用,治療開始前、治療中嚴密觀察肝功能變化,肝損害一旦出現,立即停葯。

葯物導致黃疸葯物導致黃疸

4、高膽紅素血症系肝細胞性和膽汁瀦留的混合型,輕症患者用葯中自行消退,重者需停葯觀察。血膽紅素升高也可能是利福平與膽紅素競爭排泄的結果。治療初期2~3個月應嚴密監測肝功能變化。

5、單用利福平治療結核病或其他細菌性感染時病原菌可迅速產生耐葯性,因此該品必須與其他葯物合用。治療可能需持續6個月~2年,甚至數年。

6、利福平可能引起白細胞和血小板減少,並導致齒齦出血和感染、傷口愈合延遲等。此時應避免拔牙等手術、並註意口腔衛生、刷牙及剔牙均需慎重,直至血象恢復正常。用葯期間應定期檢查周圍血象。

7、利福平應于餐前l小時或餐後2小時服用,清晨空腹一次服用吸收最好,因進食影響該品吸收。

8、肝功能減退的患者常需減少劑量,每日劑量≤8mg/kg。

9、腎功能減退者不需減量。在腎小球濾過率減低或無尿患者中利福平的血葯濃度無顯著改變。

10、服葯後尿、唾液、汗液等排泄物均可顯桔紅色。

妊娠期用葯

1、利福平可透過胎盤,動物實驗曾引起畸胎。人類雖尚無致畸報道,但目前無足夠資料表明可在妊娠期安全套用。

2、利福平可由乳汁排泄,哺乳期婦女用葯應充分權衡利弊後決定。

兒童用葯

該品在5歲以下小兒套用的安全性尚未確立。

老年患者用葯

老年患者肝功能有所減退,用葯量應酌減。

葯物相互作用

1、飲酒可致利福平性肝毒性發生率增加,並增加利福平的代

謝,需調整利福平劑量,並密切觀察患者有無肝毒性出現。

與異煙肼合用會增加肝毒性與異煙肼合用會增加肝毒性

2、對氨基水楊酸鹽可影響該品的吸收,導致其血葯濃度減低;如必須聯合套用時,兩者服用間隔至少6小時。

3、該品與異煙肼合用肝毒性發生危險增加,尤其是原有肝功能損害者和異煙肼快乙酰化患者。

4、利福平與乙硫異煙胺合用可加重其不良反應。

5、氯苯酚嗪可減少利福平的吸收,達峰時間延遲且半衰期延長。

6、利福平與咪康唑或酮康唑合用,可使後兩者血葯濃度減低,故該品不宜與咪唑類合用。

7、腎上腺皮質激素(糖皮質激素、鹽皮質激素)、抗凝葯、氨茶鹼、茶鹼、氯酶素、氯貝丁酯、環胞素、維拉帕米(異搏定)、妥卡尼、普羅帕酮、甲氧苄啶、香豆素或茚滿二酮衍生物、口服降血糖葯、促皮質素、氨苯碸、洋地黃苷類、丙吡胺、奎尼丁等與利福平合用時,由于後者誘導肝微粒體酶活性,可使上述葯物的葯效減弱,因此除地高辛和氨苯碸外,在用利福平前和療程中上述葯物需適當加大劑量。該品與香豆素或茚滿二酮類合用時應每日或定期測定凝血酶原時間,據以調整劑量。

8、該品可促進雌激素的代謝或減少其腸肝迴圈,降低口服避孕葯的作用,導致月經不規則,月經間期出血和計畫外妊娠。所以,患者服用該品時,應改用其他避孕方法。

催吐葯催吐葯

9、該品可誘導肝微粒體酶,增加抗腫瘤葯達卡巴嗪(dacarbazine)、環磷酰胺的代謝,形成烷化代謝物,促使白細胞減低,因此需調整劑量。

10、該品與地西泮(安定)合用可增加後者的消除,使其血葯濃度減低,故需調整劑量。

11、該品可增加苯妥因在肝髒中的代謝,故兩者合用時應測定苯妥因血葯濃度並調整用量。

12、該品可增加左旋甲狀腺素在肝髒中的降解,因此兩者合用時左旋甲狀腺素劑量應增加。

13、該品亦可增加美沙酮美西律在肝髒中的代謝,引起美沙酮撤葯症狀和美西律血葯濃度減低,故合用時後兩者需調整劑量。

14、丙磺舒可與該品競爭被肝細胞的攝人,使該品血葯濃度增高並產生毒性反應。但該作用不穩定,故通常不宜加用丙磺舒以增高該品的血葯濃度。

葯物過量

1、逾量的表現:精神遲鈍;眼周或面部水腫;全身瘙癢;紅

人綜合征(皮膚粘膜及鞏膜呈紅色或橙色)。有原發肝病,酗酒者或同服其他肝毒性葯物者可能引起死亡。2、處理:

葯物致皮疹葯物致皮疹

1、停葯。

2、洗胃,因患者往往出現惡心、嘔吐,不宜再催吐;洗胃後給予活性炭糊,以吸收胃腸道內殘餘的利福平;有嚴重惡心嘔吐者給予鎮吐葯。

3、靜脈輸液並給予利尿劑,促進葯物的排泄。

4、對症和支持療法。

葯物貯藏

密封,在陰暗幹燥處儲存。

葯物發展史

利福平發明于1965年,利福平的發現使結核病的治療又發生了一次更大的飛躍,有的專家對利福平的抗結核作用評價非常高,認為現在抗治療已進入利福平時代,並認為過去要手術治療的結核病,有了利福平完全可以不需手術而把病情控製下來。我們在實際工作中,已證明利福平是一種很好的抗癆葯。

利福平的滅菌特徵為:它與結核菌的菌體核糖核酸聚合酶結合後,幹擾脫氧核糖核酸及蛋白質的合成,從而達到了滅菌的目的。而且對耐葯的各種結核菌的變異菌株,不管細菌的代謝能力的強弱,或者結核菌在細胞內或細胞外,都有抑滅菌活力。口服以後消化系統迅速吸收進入血液,並達到很高的血清濃度,同時分布到全身各器官組織內和結核病灶內。利福平經體內代謝以後,主要經過腸道排出體外,少部分約10%左右通過腎髒從尿內排出體外。

另外,利福平還對好多種細菌有抗菌作用,所以,利福平不僅可以治療結核病還可以在其他疾病中起抗菌消炎作用。

利福平在使用的近四十年的歷史中,出現副作用並不多,副反應主要是使肝髒轉氨酶的升高,但大部分有反應的病人是屬于一過性的,比方說有的人生活環境發生了變化,生活上不習慣,但過一時期也就習慣了,利福平在使用中也有一個適應的過程。但是,有的病人,如肝炎病人,肝功能因為某種疾病而異常的病人,可能會出現黃疸。如果轉氨酶輕度升高,可以在嚴密觀察下繼續使用,並加服保肝葯物。如果轉氨酶繼續升高,並出現黃疸繼續加深,在這樣的情況下必須在?科醫生的指導下停葯。

利福平的副反應還可以有:

1、好似感冒樣的症狀出現如頭痛、發熱、怕冷、全身酸痛。

2、皮膚奇癢,還可以有似皮膚病的皮疹、發紅。

3、還可以出現消化系統的症狀,如不想飲食、惡心、嘔吐甚至腹痛腹瀉。

4、有的病人還可以有呼吸困難的現象。

5、到醫院檢查還可以發現血小板減少、貧血、白血球減少,視力下降以及腎髒功能的下降。

所以,在此告訴讀者,利福平必須在醫生指導下套用,在服用期間如出現自以為不正常的情況,應該找醫生訴說並鑒別是不是利福平的副反應,以及早採取相應的積極措施。另外,在套用過程中即使無什麽不適,在最初套用階段也應該定時進行肝功能的檢測,一般半月檢測一次。再需要提醒的是膽道阻塞的病人禁用,必須指出利福平因有致畸胎作用,所以孕婦也禁用。

現將利福平的用法介紹如下:成年人以每公斤體重10毫克計算,所以成人一般每天450毫克(3粒),如果體重超過55公斤,那麽每天600毫克(4粒)早晨一次空腹服用,服用2小時後再進早餐,服葯最好用溫開水,忌用豆漿、牛奶、麥乳精等等,否則利福平的治療效果會下降,有的病人因空腹服用,有副反應,那麽,也可以在餐後2小時左右,或臨床睡前距晚餐2小時以後服用。兒童的用量以每日每公斤體重10~20毫克計算。

最後告知讀者:因為利福平最終通過腸道和尿道排泄。所以,在服用利福平以後,大便、尿甚至出的汗,顏色會是紅的,不用害怕,是正常的。

醫療動態

利福平不僅是治療結核病的特效葯,也可用于治療肺炎、沙眼、腸球菌感染等多種疾病。現向大家介紹數則利福平的臨床新用途于下:

1、急性細菌性痢疾:成人每次可服用利福平0.6克(小兒按每公斤體重10~15毫克計),每日3次,連服4日。淋病及泌尿系感染:成人可將利福平0.6克,與紅酶素1克合用,每天1次,連服3日。

2、皮肌炎:利福平0.3克,每日3次,服用兩周,可使症狀迅速改善,血沉減慢。

3、膽汁性瘙癢:利福平每日服0.3~0.45克,分3次服,用葯2周,有時療效可優于抗過敏葯物

4、角膜炎或結膜炎:用1.5%~2%利福平滴眼劑,每日滴眼6~8次,可收到較好的療效。

5、咽炎和扁桃體炎:將利福平粉放入幹粉噴霧器均勻地噴入舌咽齶弓、咽後壁黏膜和扁桃體上,待溶化後,含1~2分鍾,每次噴75毫克,每日2次。對急慢性咽炎、化膿性扁桃體炎均有良好效果。

6、褥瘡:用生理鹽水清洗患部後,將利福平撒于創面,治療中度褥瘡有良效。

7、痤瘡:利福平軟膏塗擦患部,每日3次,10天為1療程,連用2個療程,有效率達99%。

8、脂溢性皮炎:以2%利福平溶液塗搽患處,每日2~3次,治愈率95.5%,療效往往優于強的松。

葯物分析方法

方法名稱:利福平片-利福平-高效液相色譜法

套用範圍:該方法採用高效液相色譜法測定利福平片中利福平的含量。

該方法適用于利福平片。

方法原理:供試品經乙腈溶解並定量稀釋,進入高效液相色譜儀進行色譜分離,用紫外吸收檢測器,于波長254nm處檢測利福平的峰面積,計算出其含量。

試劑:1. 甲醇

2. 乙腈

3. 磷酸二氫鉀溶液(0.075mol/L)

4. 枸櫞酸溶液(1.0mol/L)

儀器設備:1. 儀器

1.1 高效液相色譜儀

1.2 色譜柱

辛基矽烷鍵合矽膠為填充劑,理論塔板數按利福平峰計算應不低于1500。

1.3 紫外吸收檢測器

2. 色譜條件

2.1 流動相:甲醇 乙腈 0.075mol/L磷酸二氫鉀溶液 1.0mol/L枸櫞酸溶液=30 30 36 4

2.2 檢測波長:254nm

2.3 柱溫:室溫

試樣製備:1. 對照品溶液的製備

精密稱取利福平對照品適量,用乙腈溶解並定量稀釋成每1mL中約含0.08mg的溶液,即為對照品溶液。

2. 供試品溶液的製備

取供試品10片,精密稱定,研細,精密稱取適量(約相當于利福平80mg),用乙腈溶解並定量稀釋成每1mL中約含0.8mg的溶液,用0.45µm濾膜濾過,精密量取續濾液適量,用乙腈定量稀釋成每1mL中約含0.08mg的溶液,即為供試品溶液。

註:"精密稱取"系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。"精密量取"系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。

操作步驟:分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10mL,註入高效液相色譜儀,用紫外吸收檢測器于波長254nm處測定利福平(C43H58N4O12)的峰面積,計算出其含量。

參考文獻:中華人民共和國葯典,國家葯典委員會編,化學工業出版社,2005版,二部,p.266。

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